148848. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triciklusos vegyületek izomerizálására
Megjelent: 1961. december 31. ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS 148.848. SZÁM 12. q. 32—34. OSZTÁLY — HO—649. ALAPSZÁM Eljárás tricíklusos vegyületek izomerizálására F. Hoffmann—La Roche & Co. Aktiengesellschaft cég, Basel (Svájc) Feltalálók: Schaeren Sidney Frank, Bottmingen, Schläpfer Reinhard, Basel, Spiegelberg Hans, Basel, Vaterlaus Bruno Peter, Binningen A bejelentés napja: 1960. június 30. Svájci elsőbbsége: 1959. június 30. A találmány eljárás az aromás gyűrűkben aszimmetrikusan alku-, trifluormetil-, aralkil-, aril-, alkoxi-, aralkoxi-, ariloxi-, alkiltio-, aralkil-J. általános képletű triciklusos vegyületek előállítására, ahol X oxigént vagy ként és Y tercier amino csoportot jelent. Az Y szimbólummal jelölt tercier aminoesoport pl. dialkil-^amino maradék vagy heterociklusos gyök, mint a piperidil-(l)-, morfolil-(4)-, piperazil-(l)-, vagy l-hidroxietilpiperazÜH(4)- gyök lehet. A dialkilaminovegyületek közül a megfelelő dimetilaminovegyületek előnyben részesülnek. Az I általános képlet szerinti vegyületeiknek két / sztérikus formájuk van, amelyek az ismert szintézisekkel kb. egyenlő mennyiségben keletkeznek. Mivel a két izomer biológiai tekintetben gyakran nem egyenértékű, legtöbbször elkülönítésükre van szükség. Ezért annak a lehetőségnek, hogy az elválasztás után adódó kevéssé aktív izomért a biológiailag aktív formává alakíthassuk át, nagy technikai jelentősége van. Példaként a 2~klór-9--(co-dimetilamino-propilidén)-tioxaintént említjük meg. A magasabban olvadó izomért (olvadáspont 98—99 C°, a hidroklorid olvadáspontja 225 C°, korr.), transz-izomérnek szokás nevezni. Ez biológiailag aktív, amely nyugtatóként és antiemetikumként használható, míg az alacsonyabban olvadó izomer (a hidroklorid olvadáspontja 209 C°) mint cisz-izomér ismeretes. Ez zavaró hatásokat mutat és hátránya, hogy csak csekély mértékben tio-, ariltio-, halogén-, acil-, amino-, hidroxilés/vagy karboxilcsoporttal helyettesített aktív. A transz-formának pl. frakcionált kristályosítással végzett elkülönítése után kapott anyalúg 80%-ig tartalmazhatja a cisz-izomért. Azt találtuk, hogy az izomerizálást és ezzel a kevésbé aktív formának biológiailag aktív formájúvá való alakítását úgy érhetjük el, ha az I általános képletű vegyületet, amely kizárólag vagy túlnyomórészben cisz- vagy transz-formában áll rendelkezésünkre, legalább 8^normál savval kezeljük. A találmány szerinti eljárásban a savas kezelést előnyösen vízmentes ásványi savakkal, mint kénsavval, foszforsavval, vagy /tömény vizes vagy alkoholos ásványi savakkal, mint brómhidrogénnel, sósavval hajthatjuk végre. A kénsav előnyben részesítendő. A felhasználásra kerülő vizes és alkoholos savak koncentrációja lefelé korlátozva van. Jóllehet már 8-normalitás mellett is dolgozhatunk, mégis célszerűen nem alkalmazunk 9-nél kisebb normalitást. A savas kezelés, melyet legcélszerűbben szobahőmérsékleten hajtunk végre, intermedier savaddiciós termékhez vezet, melynek oldata intenzív, rendszerint vérvörös színű. Ezt az oldatot közvetlenül tovább dolgozhatjuk fel. Ily módon a savaddiciós termék savas hidrolízi-sével közvetlenül oly cisz-transz keverékhez jutunk, amely kb. azonos arányban tartalmazza W" CH FCHrY
