148704. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új morfinszármazék előállítására

2 148.704 azonban a legjobb esetben is csupán a kísérleti állatok 50%-ánál volt tapasztalható. A találmány szerinti új vegyület előállítása önmagában ismeretes kémiai módszerekkel történhet. Célszerű előállítási módszernek bizonyult mind a dilhidroetilmorfin aoetilezése, miind pedig a 6-acetil-3-etilmorfin hidrogénezése. A 6-acetil^S-dihidro-S-etilmorfin" színtelen kristályos por, amely 138—140 C°-on olvad; optikai forgatóképessége: [«]D = —95° (1%, alkoholban). Ez a termék szagtalan és gyakorlatilag íztelen. Tömény kénsavas oldata egy csepp salétromsav hozzáadása esetén narancsszínűre színeződik. Borkősavval etanolban igen nehezen -oldódó bitartarátot képez; ezt a sót jól felhasználhatjuk a vegyület tiszta állapotban való előállítására. A 6-acetil-7,8-dihidiro-3-etilmorfin sóit az alábbi módon állíthatjuk elő: A szabad bázist forró etanolban oldjuk, az oldatot leszűrjük és a szűredékihez pH = 4 eléréséig ?zt a savat adjuk, amelynek sóját előállítani kívánjuk. Az oldat lehűlése és bepárlása után kiválik az előállítani kívánt só. A kivált terméket néhány órai állás után erősen leszívatjuk, kevés etanollal mossuk, majd 40—50 C° hőmérsékleten vákuum alatt megszárítjuk. A 6-acetil-7,8-dihidro-3-etilmorfin alábbi sóit állítottuk elő: hidroklorid hidrobromid bitartarát foszfát perklorát op. 237—239 Ca op. 234—235 Ca op. 180—182 C° op. 225 C° op. 199—200 C° A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módját közelebbről az alábbi példák szemléltetik: 1. példa: 79 g 7,8-dihidroetilmorfint, amelyet 100 g etilmorfin-hidroklorid platinaoxid jelenlétéiben vég-' zett katalitikus hidrogénezése útján állítottunk elő, 160 g ecetsavanhidridben oldunk és az oldatot 2 óra hosszat melegítjük 100 C° hőmérsékleten. Ezután az oldatot éjjelen át állni hagyjuk, majd 500 ml vizet adunk hozzá, a tiszta oldat pH-értékét ammóniával 7-re állítjuk be, majd aktívszénen leszűrjük. A szűredékből ammónia lassú hozzáadása útján leválasztjuk a szabad bázist; a kapott kristályos anyagot leszívatjuk, vízzel mossuk és 50 C° hőmérsékleten vákuum alatt szárítjuk. Gyengén sárgás színű terméket kapunk, ezt 600 ml forró etanolban oldjuk és 55 g borkőisav 170 ml etanollal készített forró oldatát adjuk hozzá. A képződő bitartarát már az elegy forrási hőmérsékletén kikristályosodik; lehűlés után a kristályos terméket leszívatjuk és etanollal alaposan mossuk. A kapott bitartarátot megszárítjuk, majd 120 ml vízben oldjuk, az oldat pH-értékét ammónia hozzáadása útján 7-re állítjuk be, aktívszénen szűrjük és ammonia lassú hozzáadása útján ismét leválasztjuk a szabad bázist. Termelési hozam 86,5 g = 96,6%; op. 138—140 C°. 2. példa: 90 g 6-aoetil-3-etilmorfint, amelyet 80 g etilmorfin ecet&avanhidriddel végzett acetilezése útján állítottunk elő, 500 ml metanolban oldunk és 0,25 g platinaoxid jelenlétében 20—60 C° hőmérsékleten katalitikusan hidrogénezzük. A katalizátort ezután kiszűrjük és az oldatot részlegesen bepároljuk, amikor is a termék kristályos állapotban kiválik. A kapott bázist etanolból átkristályosítjuk. Leszívatiás, vízzel történő mosás, majd szárítás után 81,5 g 6-acetil-7,8-dihidro-3-etilmorfint kapunk; op. 138—140 C°. 3. példa: A találmány szerinti eljárással előállított vegyületből az alábbi összetételű tablettákat állítjuk elő: 6-acetil-7,8-dihidro-3-etilmorfin-bitartarát 45 mg kukoricakeményítő 105 mg „Aerosil" 19 mg magnéziumsztearát 1 mg egy tabletta súlya 170 mg Hatóanyagtartalom tablettánként: 45 mg 6-acetil-7,8-dihidro-3-etilmorf in-ibitartarát. 4. példa: Köhögés elleni szirupot a találmány szerint előállított hatóanyagból az alábbi összetételben állíthatunk elő: 6-acetil-7,8-dihidro-3-etilmorfin-bitartarát 0,30 g citromsav 0,20 g aroma-kivonat 5,00 g 96%-os etilalkohol 3,00 g Sacch. alb. crist. 52,00 g Aqua dest. ad 100,00 g A fenti összetételű szirup rendes adagja: 1 kávéskanállal = kb. 5 g, ez az adag 15 mg 6-acetil-7,8-dihid.ro-3-etilmorfin-bitartarátot tartalmaz. 5. példa: Köhögés elleni cseppeket az alábbi összetételben állíthatunk elő a találmány szerinti hatóanyagból : 6-acetil-7,8-dihidro-3-etilmorfin-ibitartarát 2,00 g citromsav 1,00 g aroma-kivonat 10,00 g 96%-os etilalkohol 10,00 g nátriumbenzoát 0,40 g Sacch. alb. crist. 30,00 g Aqua- dest. ad 100,00 g A fenti összetételű. cseppek egy adagja: 10—20 csepp = kb. 10—20 mg 6-acetil-7,8-dihidro-3-etilmorfin-bitartarát. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás új, köhögéscsillapító hatású morfinszármazéknak, nevezetesen az alábbi szerkezeti képletű fi-acetil-7,8-dihidro-3^etilmorf innak valamint e vegyület sóinak az előállítására, azzal jellemezve, hogy dihidro-3-etilmorfint önmaguk-