148659. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-fenil-alfa-piperidil-(2)-ecetsavas metilészter racemát izomerizációjára
Megjelent: 1961. december 31. ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS 148.659. SZÁM 12. o. 19—22 OSZTÁLY — Rí—202. ALAPSZÁM SZOLGALATI TALÁLMÁNY Eljárás ft -fenil-<*-piperidil-(2)-ecetsavas m etilészter racemát izomerizációjára Richter Gedeon Vegyészeti Gyár B. T., Budapest Feltalálók: Weisz Imre kutató vegyész, Szeged, Dudás Antal kutató vegyész, Budapest, dr. Thiele Kurt kutató vegyész, Budapest A bejelentés napja: 1959. október 8. Az L. Panizzon [Helv. Chím. Acta 27, 1748 (1944)] által először előállított, értékes gyógyászati hatásokat mutató a-fenil-«-piperidil-(2)-ecefeavas metilészter, amint ez a vegyület alábbi szerkezeti képletéből is látható, .CH2 — CH 2 . H H O CH, XC — C — C — O — CH-, NCH 2 —NBT CaHr, két aszimmetriás szénatomot tartalmaz. Ennek megfelelően két racemát ja is létezik; a vegyület ismert módon történő szintézise során mind a két racemát együtt keletkezik. Ezek közül azonban. gyógyászatilag csak az egyik hatásos, ezt a hatásos sztereoizomér racemátot az irodalom B-racemát megjelöléssel, ennek a racemátnak az optikai antipodjait pedig" Bi optikai izomer ill. B2 optikai izomer néven említi. A számottevő gyógyászati hatást nem mutató racemát az A-racemát. Ennek optikai aníipodjai Ai ill. A2 optikai izomer megjelöléssel szerepelnek az irodalomban. Az A-racemát gyógyászatilag értéktelen voltára való tekintettel nagy gyakorlati fontosságuk van az olyan eljárásiaknak, amelyekkel az A-racemát B-racemáttá alakítható át. Az 1,119.228 sz. francia, 788.226 sz. angol és 2,838.519 sz. amerikai szabadalmak ismertetik ezeknek a vegyületeknek az izomerizációját, amellyel a gyógyászatilag aktív komponenshez lehet jutni. Módszerük lényege egy lúgos kezelés. A lúgos izomerizációt a közölt módszerek szerint végezve az észterből előbb mindig az izomer sav keletkezik, amit aztán utólagos észterezéssel lehet gyógyászatilag értékes komponenssé alakítani. Kísérleteink során azt találtuk, hogy ha az izomerizációt nátriummetiláttal az előbb megadott körülmények között végezzük, akkor a racem keverékből a kívánt hatékony észtert közvetlenül megkapjuk. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kivitele oly módon történik, hogy az említett szintézis során kapott a-feníl-«-piperidil-(2)-ecetsavasmetilészter sósavas sóját nátriummetilát metanolos oldatával forraljuk. A metanolos oldat száraz maradékából oldószeres kivonatolással különítjük el az izomerizáit terméket. Sav segítségével pedig átalakítjuk gyógyászatilag hatékony izomer racem M-fenil-«-pipe'rídil-(2)-ecetisavasmetilészter sójává, melyet így nagy tisztaságban kapunk. A találmány szerinti eljárás előnye az ismertekkel szemben az, hogy az észterből nem keletkezik a megfelelő sav alkáli sója, melyet aztán észterezéssel kell ismét a kívánt vegyületté alakítani. A találmány részleteinek ismertetésére az alábbi kiviteli példát közöljük: 1. példa: 1 gramm nátriumot oldunk 20 ml abs. metanolban. Hozzáadunk 1 gramm «-fenil-»-piperidil-(2)-ecetsavasmetilésziter. HCl-t (racemát elegy) és visszaíolyáson forraljuk 5 órán át. Utána 30 mmen vízfürdőn bepároljuk, a metanolmentes maradékot 20 ml vízben oldjuk, 2x10 ml éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot izzított nátriurnszulfáton való szárítás után sósavgázzal megsavanyítjuk. A kivált kristályos anyagot abs. alkoholból átkristályosítjuk. Az így nyert izomer racem a -fenil-»-pipe:ridil-(2)-ecetsavmet, ilészter hidroklorid op.-ja: 214—215 C°. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az «-fenil-«-piperidil-(2)— ecetsavasmetilészter gyógyászatilag nem hatásos A racemátjának a gyógyászatilag hatásos B racemáttá történő izomerizálására, azzal jellemezve, hogy az
