148555. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirimido (5,4-d) pirimidin-származékok előállítására
148.555 13 •40. példa: 2,4,6,3-tei tra(beta-oxietilamino)-pirimido-pirim.idin előállítása 2,6-dietiltio-4,8-di{beta-oxietil-iamm.o)-pirimido-pirimidinből és- beta-oxietilaminból, magas hőmérsékleten hosszabb ideig tartó hevítés által. ' 4,2 g (0,01 mól) 2,6-dietiltio-4,8-di(beta-oxietil-amino)-pirimido-pirimidint 50 mTbeta-oxietilamirinal bombaasőben kb. 15 óra hosszat 220° hőmérsékleten hevítünk. A kapott sötétszínű oldatot vákuumban majdnem szárazra sűrítjük. Miután kb. 50 ml vizet adtunk hozzá, hosszabb ideig tartó állás után a nyers reakciótermék barnás kristályos csapadék alakjában válik ki. Leszívatás, mosás és szárítás után a hozam 1,6 g (a számított mennyiség 43%-a). Vízből: gyengén barnás hasábok, olv. p. 180—182°. E cserebomlás közbenső- ül. mellékterméke a 4,6,8-tri(beta-oxietilamino)-8-etiltio-pirimido-pirimidin. 41. példa: 2,6- bisz - {dietanolamino)-4,8-di-(3'-rnetilpiperidino)-pirimi do-pirimidin 4,0 g (0,01 mól) 2,6-diklór-4,8-di-(3'-metilpiperidino)-pirimido-pirimidint (melynek olv. pontja 181—183° és amelyet 2,4,6,8-tetraklór-pirirnido-pirimidinből ós 3-metilpiperidmből dioxánban szobahőmérsékleten állítottunk elő) 12 g dietanolaminrual és 0,5 g rézporral 35 perc hosszat mintegy 195°-on hevítjük. Miután a mézszínű olvadék kb. 80°-ra lehűlt, 25 ml metanollal hígítjuk, a rézport leszívatáseal eltávolítjuk, majd a metanolos oldatot mintegy 200 ml vízbe öntjük és így a reakciótermiéket kicsapatjuk. Az először kapott keíiődős sárga massza megdermedése után a terméket leszívatjuk, mozsárban kevés vízzel eldörzsöljük, majd újból leszívatjuk, vízzel mossuk és szárítjuk. A hozam 5,0 g (az elméletinek 94%-a). A terméket analízis céljára ecetészterből kétszer és benzolból egyszer átkristályosítjuk; sárga mikrokristályos hasábok képződnek, melyeknek olv. pontja 188—190°. C,>r>H44N8 0 4 Mol.-súly:' 532,7 számítva: C 58,62 H 8,33 találtunk: 58,60 8,45 42. példa: a) 2,4,6,8-tetraa!n:ilino-pirimido-pirimidin előállítása anilinből és 2,6-diklór-4,8-ditio-pirimido-pirimidinből, 2,6-diklór-4,8-dietiltio-pirimido-pirimidinből és 2,6-diklór-4,8-dietoxi-pirimido-pirimidinből. A megfelelő diklór-pirimido-pirimidinnek mindenkor 0,1 ' mólját 40 ml amlinmal kb. egy óra hosszat visszacsepegő hűtő alatt forraljuk. Amikor a kapott sötétbarna oldatot 500 ml n-sósavba öntöttük, a nyers tetraanilíno-pirimido-pirimidin barnás, amorf anyagként kicsapódott. Hozam 90% felett. Miután dioxánból többször átkristályosítottuk, 300—302° olv. pontú kis erősen sárgás tűket kaptunk. b) S^^^-tetraanilino-pirimido-pirimidin előállítása 6-klór-2-tio-4,8-dimorfolino-pirimidö-pirimi• dinből és anilinből. Az a) pont szerint jártunk el, azzal a különbséggel, hogy a reakcióterméket mintegy 12 óra hosszat visszacsepegő hűtő alatt forraltuk. A hozam szintén 90% nagyságrendű. Majdnem az összes tetraj amino-pirimido-pirimidinek és a legtöbb tri-amino- és di-amino-pirimido-pirimidinek kardiovaszkulárisan hatásosak. Míg már igen csekély adagoknál a szívkoszorúérre kiváló tágító hatás állapítható meg -,a vérnyomás lényeges befolyásolása nélkül, addig nagyobb adagolás mellett (kb. 0,5—1 mg/kg) jó vérnyomáscsökkentő hatás is mutatkozik, ami az általános véredénytágulásoin és a perifériás ellenállás csökkenésén alapul. A koszorúereken kívül különösen az agy véredényei tágulnak, ami kifejezett és aránylag hosszú ideig tartó emelkedett mértékű átvérzésben nyilvánul meg. Hogy az említett hatások nem károsak a szívre, azt a 2,6-bisz(dietanol-amino)-4,8-dipiperidino-pirimido-pirimidinnel kapcsolatban igazoltuk; sőt ez az anyag a szívműködés javulását idézi elő. Az eddig megvizsgált vegyületek terápiás területe íigyelemreméltóan nagy. A fenti kiváló hatással rendelkező anyagok közül példaképpen a következőket adjuk meg: 1. 2,6-bisz(dietanol-amino)-4,8-dipirrolidino-pirimido(5,4-d)pirimidin 2. 2,6-bisz(dietanol-amino)-4,8-bisz-(dietilamino)-pirimido(5,4-d)pirimidin 3. 2,6-bisz(dietanol -amino)-4,8 -dimorfolino-pirímido(5,4-d)pirimidin 4. 2,6-dimorfolino-4,8-di-(propil-etanolamino)-pirimido(5,4-d)pirimidin 5. 2,6-dimorfolino-4,8-bisz(dietanol-amino)-pirimido(5,4-d)pi.rimidin 6. 2, 6-bisz;(diizopropanol-amino(-4,8^dipiper idino-pirimido(5,4-d)pirimidin 7. 2,6-di-(metil-etanolamino)-4,8-dipiperidino-pirimido(5,4-d)pirimidin 8. 2,6-dimorfolino-4,8-di-(metil-etanolammo)-pirimido(5,4-d)pirimidin 9. 2,4,6,8-t9tra-(metil-etanolamino)-pirimido(5,4--d)pirimidin 10. 4,6,8-trimorfolino-pirimido(5,4-d)pirimidin 11. 6~dietanol-amino-4,8-dimorfolino-pirimido(5,4--d)pirimidin 12. 4,6,8-tr i-metilamino-pirimido(5,4,-d)pirimidin 13. 6-morfolino-4,8-bisz(etilamino)-pirimido(5,4--d)pirimidin 14. 6-morfolino-4,8-diamino-pirimido(5,4-d)pirimidin 15. 4,8-bisz(metilamino)-pirimido(5,4-d)pirimidin 16. 4,8-bisz(dimetilamino)-pirimido(5,4-d)pirimidin. A hatás erőssége és tartama tekintetében az összes felsorolt vegyületek lényegesen hatásosabbak -mint a teofillin, sőt ezek között a legjobbak többszörösen hatásosabbak, mint a papaverin. Megállapítottuk, hogy a kardiovaszkuláris hatáson kívül a legtöbb szóbanforgó anyagnak . jő görcsoldó hatása is van, mely a papaverinéhez közel esik, így pl. a következőknél: 2,6-di-(etiletanol-amino)- 4,8-diniorfolino- pirimido(5,4-d)pirimidin 2,6-dimorfolino-4,8-di-(propil -etanolamino) -pirimido(5,4-d)pirimidin
