148496. lajstromszámú szabadalom • Egyszerűsített eljárás tiszta papaverin előállítására nyers papaverinből

2 148.496 nem erősebb színeződését még elfogadhatónak mondja. A 2.507.086 számú amerikai szabadalmi leírás ezerint a többféle eljárásból bázisként kapott szintetikus papaverin a következő műveleteket igényli: a bázis átalakítása oxaláttá, első átkristályosítás és a megfelelő anyalúg feldolgozása, második átkristályosítás az anyalúg feldolgozásával, az Oxalat átalakítása a bázissá, az ebből előállított oldat kromatográfiás tisztítása, átalakítás hidrokloriddá, csatlakozóan ennek átkristályosítása metanolból. Ugyanígy járnak el a másik két említett szabadelmi leírás szerint is, melyek csak a kromatográfiához használt oldószerekben különböznek, ami a lényeget illeti. Ámbár a szokásos, többször ismételt átkristályosításhoz még a kromatográfiai eljárást is be kell iktatni, ismételten rámutatunk arra, hogy az ismertetett eljárás a nyers papaverin tisztításának jelentős egyszerűsítését eredményezi, minthogy korábban az amerikai szabadalmi leírások szerint szükséges három eljárási lépés — 6—7 művelet — helyett egészen 20-ig terjedő számú művelettel kellett dolgozni. Annak a ténynek a figyelembevételére, hogy a papaverin legnehezebben leválasztható szennyező-' désénél a papayerinolról, a papaverin oxi-származékáról van szó, e vizsgálatok eredményeképpen most módunkban áll a papaverinol tulajdonságait közvetlenül a szintézis vagy az egyéb ópiumalkaloidáktól való elkülönítés után célzott kémiai cserebontással akként megváltoztatni, hogy annak leválasztása most már könnyen elérhető és a papaverin — egyéb sókká való átalakítás nélkül — egészen közönséges módon, egyszerű átkristályosítással tisztítható. Ámbár ilyen reakciókat, mindenekelőtt a papaverinol eleszterezéseit már korábban is ismertették (Monatshefte für Chemie, 21. köt., 1900, 813— 829. old., különösen 821—824. old.) és ilyen észterekről említés van Beilstein-nél is, mégsem lehetett feltétlenül előrelátni, hogy racionálisan lehet majd megvalósítani azt a reakciót, amely végül is a papaverinol felszabadításához vezet, mégpedig közvetlenül a katalizátortól való elkülönítés után, amikor a csekély mennyiségű, legfeljebb 0,05— 0,1%-nyi papaverinollal egyéb tisztátlanságok és a szükséges hőmérsékleteken a megfelelő hatóanyagok iránt ugyancsak nem teljesen rezisztens papaverin állnak szemben. Ilyen reakcióként elsősorban az eléterezések és eleszterezések jönnek tekintetbe, az oxigyökök cserebontásához egész általánosan rendelkezésre álló reakciókkal, aholis csak arra kell figyelemmel lenni, hogy a reakció az adott viszonyok között nem hat azonos módon a, papaverin-bázis tercier nitrogénjére. A gyakorlatban legalkalmasabbnak bizonyult egyszerű szerves, vagy vegyesen szerves-szervetlen savanhidridok alkalmazása. Emellett az eljárás igen egyszerű, mert a papaverint, melyet pl. a megfelelő dihidrovegyületből dehidráláséal kapunk, a katalizátortól való elkülönítés után nyomban a dehidráláshoz használt oldószerben bizonyos mennyiségű, az oxigyökkel reakcióra képes vegyszerrel, tehát pl. szerves savanhidriddel hozzuk össze és bizonyos ideig, mely a hőmérséklettől, a hozzáadott vegyszer reakcióképességétől és a szennyeződés mennyiségétől függ, ugyancsak az említett vegyszer reakcióképességétől és a jelenlevő szennyeződések mennyiségétől függő hőmérsékleten tartjuk, mely általában nem megy 100° alá és 170° fölé. A reakciót úgy állíthatjuk be, hogy annak ideje legfeljebb 1 óra, általában pedig 30 percnél nem több. Ugyanilyen egyszerű a tisztítás, ha pl. a papaverint MANNICH szerint gyűrűvé zárással a megfelelő savamidból foszforoxikloriddal kapjuk. Minthogy a bázist itt is további tisztításhoz szabaddá tesszük, annak felvételére alkalmas, megfelelő forráspontú oldószer választásával a reakciót — miután a vizet valamely szokásos szárítószerrel eltávolítottuk — hasonló módon hajthatjuk végre. A cserebomlás után a bázist lehűtéssel kristályosítjuk és leszívjuk. Miután az anyalúgot a szokásos oldószerekkel kimostuk, már olyan papaverinbázisunk van, mely hideg kénsavban legfeljebb már csak gyenge halványibolya színeződést mutat, mely természetesen legnagyobbrészt még ott levő papaverinol-eszter-nyomoktól származik. Ha a bázist megfelelő mennyiségű meleg, hígított sósavban oldjuk és vízből egyszer átkristályosítjuk, olyan papaverin-hidrokloridhoz jutunk, amely a szokásos gyógyszerkönyvek minden tisztasági követelményét, különösen pedig a kriptopin-tesztet is kielégíti, vagyis hideg tömény kénsavban teljesen színtelenül oldódik. A nyersbázisok ilyen előkezelésénél az a további, el nem hanyagolandó előny mutatkozott, hogy könnyen el lehetett távolítani egyéb szennyeződéseket is, melyek pl. az átkristályosítás után a papaverin-hidroklorid gyenge sárgászöld színeződésében mutatkoztak és a kénsavszíntől függetlenül további átkristályosítást tettek szükségessé. A reakció tehát valamiképpen ezekre a szennyeződésekre is kihat és csatlakozó leválasztásukat megkönnyíti, így kedvező feltételek mellett, amelyeket a kiindulási elegyeknek mintegy két harmadánál lehetett megfigyelni, a hidrokloridot alkoholban kicsapva, azt minden átkristályosítás nélkül mint tiszta, fehér, finomkristályos terméket sikerül megkapni. Az eljárás azonban nemcsak a szintetikus papaverin tisztítását egyszerűsíti, hanem kriptopinnal szennyezett természetes papaverin tisztítására is előnyösen alkalmazható, mely anyagot akkor kapjuk, ha az ópiumalkaloidákból az oxálsavas sókat elkülönítjük. Az említett anyag a-fizikai tulajdonságaiban lényegesen eltérő és ezért könnyen leválasztható kriptopin mellett többnyire papaverinolt is tartalmaz, mely akár papaver in-bázisból, akár ennek sóiból levegővel ill. peroxiddal végzett oxidálás útján igen könnyen keletkezik. 1. példa: A papaverin-bázisnak a dehidrálásból eredő 10 liter tetralinoldatától a katalizátort szűréssel elkülönítjük. A papaverin-bázis oldott mennyiségének 7—8%-át kitevő acetilkloridot adunk hozzá és 15 percig 135—150° hőmérsékletet tartunk fenn. Az oldatot kihűlni és a bázist kikristályosodni hagyjuk, majd az oldószertől leszűrjük, a szokásos oldószerekkel megmossuk, megfelelő mennyiségű vizes sósavban felvesszük, kikristályosodni hagy-