148443. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új teofillin-származékok előállítására

Megjelenít: 1961. szeptember 30. ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS 148.443. SZÁM 12. p. 6—10. OSZTÁLY - SÁ-1231. ALAPSZÁM Eljárás új teofillin-származékok előállítására Sandoz A. G. cég, Basel (Svájc) Feltalálók: dr. Jucker Ernst, Binningen (Basel-Land), dr. Kissi Erwin, Basel, dr. Süess Rudolf, Rheinfelden A bejelentés napja: 1959. november 18. rekkel valamely szerves vagy szervetlen savval képezett sóvá alakítjuk át. A találmány szerinti eljárás kivitele pl. oly módon történhet, hogy teofillint valamely ß- vagy y-pikolil-halogeniddél keverünk és az elegyet huzamosabb ideig felemelt hőmérsékleten tartjuk. Reakciótermékként valamely szerves oldószerből történő átkristályosítás után 7-ß- ill. 7-y-pikolil-teofillint kapunk. A találmány szerinti eljárással előállított, eddig nem ismert teofillin-származékok, valamint ezek sói és kvaternér-vegyületei is szobahőmérsékleten szilárd, kristályos anyagok. Vízben jól oldódnak és a szívműködést gyorsító, valamint véredényrelaxáns hatásukkal tűnnek ki. így pl. a 7-/?-pikblil-teofillin-hidroklorid in vivó, szerotoninnal ill. pilokarpinnal kiváltott bronchospasmus esetében kb. ugyanolyan erős hatásúnak bizonyult, mint a teofillin és kb. 2—4^szer olyan erős hatást mutatott, mint a dioxipropiíl-teofillin. Emellett azonban e vegyületek egy hisztamin- és acetilkolingátló hatásösszetevőt is mutatnak, amilyen a teofillin-származékok körében eddig ismeretlen volt. Toxikusság szempontjából (egéren vizsgálva) ezek az új vegyületek a teofillinhez állnak közel. Említett tulajdonságaik folytán ezek az új vegyületek értékes gyógyszerek; vízben való oldhatóságuk emellett lehetővé teszi — részben sóik alakjában — vizes oldatokban, pl. ampullákban kiszerelésre kerülő oldatokban való alkalmazásukat. Az egyéb ismert teofillin-származékok legtöbbje vagy vízben oldhatatlan, vagy ha oldható, akkor kevésbé hatásos, mint a teofillin. A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek főként a szívműködés elégtelensége, angina pectoris és asthma bronchiale esetén kerülhetnek alkalmazásra. Az alábbi példák — amelyekben a hőmérsékleti adatok Celsius-fokokban vannak megadva — közelebbről szemléltetik a találmány szerinti eljárás kiviteli módját, megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre semmiképpen sincsen ezekre a példákra korlátozva. A jelen találmány tárgyát az alábbi (I) általános képletű új, a 7-helyzetben helyettesített teofillinszármazékok előállítására szolgáló eljárás képezi, mimellett a fenti képletben X vagy közvetlen kötést, vagy pedig 1—5 szénatomot tartalmazó alkiléncsoportot jelent; kiterjed a találmány szerinti eljárás e vegyületek sóinak és kvaternér-számazékainak előállítására is. Az (I) általános képletű vegyületek előállítása a találmány értelmében oly módon történik, hogy a teofillint valamely (II) általános képletű vegyülettel Hal- *— a képletben X jelentése megegyezik a fentebbivel, Hal pedig klór- vagy brómatomot jelent — reagáltatjuk, és a reakcióterméket adott esetben valamely szerves vagy szervetlen sav alkil- vagy oxialkilészterével való kezelés útján a megfelelő kvaternér-vegyületté, vagy pedig ismert módsze-