148403. lajstromszámú szabadalom • Eljárás delta5,16-pregnadien-3-béta-ol-20-on-acilát előállítására
Megjelent: 1961. szeptember 30. ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS 148.403. SZÁM 12. o. 25. OSZTÁLY — GO—754. ALAPSZÁM SZOLGALATI TALÁLMÁNY Eljárás ^5 " 6 -pregnadien-3^-ol-20-on-acilát előállítására Gyógyszeripari Kutató Intézet, Budapest Feltaláló: dr. Magyar György A bejelentés napja: 1960. július 7. A szteroidalkaloidának, a szolaszodinnak, lebontását /l5 ' l6 -pregnadien-3^-ol-20-on acetáttá először Sato és itat. végezték el. [Am. Soc. 73. 5009 (1951)]; [J. Org. Chem. 22 1496 (1957)]. ök nagy feleslegben jelenlevő ecetsavanhidriddel forralják a szolaszodint, majd a reakció lezajlása után a felesleget vákuumban lepárolják. A keletkezett nyers 0,N-diacetil^szolaszodint jégecettel izomerizálják és fcrómsavval oxidálják. Az oxidáció után keletkezett hosszú oldalláncot metanolos kálilúggal távolítják el. A fentnevezett szerzők így csak 20% alatti hozammal tudták a pregnadienolon-acetátot előállítani. Később ismét Sato és mt. egy újabb közleményükben [J. Org. Chem. 24 893 (1959)] arról tesznek említést, hogy a pregnadienolon-acetátot 60% feletti hozammal sikerült a közbeeső termékek izolálása nélkül előállítaniuk. Magáról a lebontás folyamatáról bővebbet néni közölnek. Tuzson Pál [Akadémiai Disszertáció (1954)] piridines oldatban ecetsavanhidriddel, míg Magyar Gy. és Tuzson P. 174.322 sz. magyar szabadalom szerint közömbös oldószerben trietilamin jelenlétében vagy Magyar Gy. és Tuzson P. 147.588 sz. magyar szabadalom szerint közömbös oldószerben trinátriumfoszfát jelenlétében ismét ecetsavanhidriddel vagy propionsavanhidriddel acileznek. Ezzel az eljárással úgy a 0,N-diacetátból, mint a dipropionátból további bontással jó hozammal nyertek pregnadienolonacetátot ill. propionátot. Ez utóbbi eljárásoknál a kapott nyers 0,N-diacilszolaszodin további lebontása az utolsó lépésig Satoéval megegyezően történik, míg ez utóbbi vagy hőbontással, vagy savas, bontással megy végbe. Az itt felsorolt eljárásokat általában az jellemzi, hogy vagy nagy feleslegben jelenlevő ecetsavanhidriddel kezelik a szolaszodint, amikoris a további bontás során a hozam alacsony szinten mozog, vagy szerves tercier bázisok mint savmegkötők jelenlétében közömbös oldószerben vagy anélkül ecetsavanhidriddel, propionsavanhidriddel acileznek. Aránylag alacsony szinten marad a hozam akkor is, ha tercier bázisként piridint alkalmazunk, míg trietilamin jelenlétében a hozam erősen megemelkedik. A trietilamin használatának megvan az a hátránya, hogy az alkalmazott szolaszodinra aránylag, nagy, 4—10 térfogat mennyiséget kell felhasználnunk, valamint, hogy a savmegkötőnek teljesen vízmentesnek kell lenni és ezért a használat előtt különleges kezelésnek kell alávetni. A tríetilamint külföldről kell importálni. A jelenlegi találmányunk leegyszerűsíti az acilezés folyamatát, mert teljesen kiküszöböli a szerves vagy szervetlen bázisok használatát. Az acilezés közömbös oldószerben pl. toluolban, xylolban és ecetsavanhidrid, illetve propionsavanhidrid jelenlétében megy végbe, úgy, hogy a közömbös oldószer és az acilezőszer forró elegyéhez szilárd vagy szuszpendált szolaszodint adagolunk és egyidejűleg a reakció folyamán keletkezett ecet, ill. propionsavat desztillációval eltávolítjuk. így megakadályozzuk, hogy a reakció folyamán keletkezett sav a szolaszodinnal sót képezzen és az 0,N-diacilszolaszodin vegyület kedvező alakulását meggátolja. Ezzel az eljárással a szolaszodin lebontása igen egyszerűvé válik és jó termeléssel adja a kívánt zl5' ,6 -pregnadienolon származékokat. Példák: t A hőfokot Celsius fokban adjuk meg. 1. 5 g szolaszodint (op. 199—203) mintegy 12 egyenlő részre osztunk és szilárd állapotban 8 percenként állandó keverés közben 100 ml vízmentes toluol és 10 ml ecetsavanhidrid forró elegyéhez adagolunk. A folyadékot közben állandóan desztilláljuk. Óránként 25—30 ml-t hajtunk le. A teljes acilezés időtartama 2—2 1/4 óra. Ezután a toluolt és az anhidridet vákuumban teljesen lepároljuk, amikor is világossárga olaj marad vissza. Az olaj súlya 6,27 g. A maradékot 50 ml jégecetben hidegen feloldjuk és 1/2 órán át visszafolyó hűtő alatt forraljuk. A lehűtött oldathoz keverés közben 10 perc alatt 30 ml jégecetet adago-
