148242. lajstromszámú szabadalom • Eljárás p-halogeno-fenil-etil-szulfonok előállítására

148.242 2 verést addig folytatjuk, míg a szulfon ki nem kristályosodik. Ezután visszacsepegő hűtő mellett két órán át melegítjük, szűrjük és vízből átkristályosítjuk. 260 g p-lklorofenil-etilszulfont kapunk, melynek olvadáspontja 43 C°. Megállapítottuk, hogy az így nyert para-halogenofenil-etilszulfonok kifejezett hatást gyakorolnak a központi idegrendszerre, és előnyösen alkalmazhatók pszicholeptikus gyógyszerként, és azonkívül, hogy depressziós hatást gyakorolnak, görcsellenes (görcsoldó) hatásuk is van, aminek következtében alkalmasaik az epilepszia kezelésére. Alkalmazhatók még pszichiátriás gyógyszerként is szorongó érzéssel és zaklatott idegállapottal járó betegségek kezelésésére, főleg pedig olyan esetekben, amikor lelki zavarok lépnek fel. A találmány szerinti eljárással előállíthatók olyan parahalogenofenil-etilszulfonok, amelyeknek hatása erősebb és tartósabb, mint a gyűrű melletti helyettesítést nem tartalmazó feniletilszulfon hatása; az aktivitás a para-helyzetben levő halogén atomsúlyának csökkenésekor emelkedik. A fluor-vegyület valóban a leghatásosabb és toxicitása a leggyengébb, bár csak kevésben tér el a két másik halogén-vegyület toxicitásától, úgyhogy terápiás indexe különösen kedvező és a másik két halogén-vegyület fölé emelkedik. A következőkben részletesen ismertetni fogjuk azokat a vizsgálatokat, amelyeket víz (70%) és „Tween 80'' (20%) keverékben diszpergált fluorvegyületen végeztünk. A heveny toxicitást tanulmányoztuk egéren (intravénás, perorális és intra-peritonéális adagolás) és nyúlon (intravénás adagolás), az idült toxicitást pedig patkányon (perorális adagolás); ez utóbbi esetben meghatároztuk a súlygörbét, megvizsgáltuk a vérkénet (vörösvérsejt, hemoglobin, leucositák) az idült toxicitás tanulmányozása előtt és után, végül vizsgáltuk az elhullt és megölt állatok patológiás anatómiáját. A heveny toxicitás (DL 50), például 320+12 mg volt az állat 1 kg súlyára vonatkoztatva (egér; intravénás adagolás). A görcsoldó hatás farmakológiás vizsgálatát olyképpen végeztük, hogy először megmértük azt a védőhatást, amelyet az anyag egy másodpercig tartó elektromos ütésnek kitett patkányokra gyakorolt (négyszögletes diagram szerinti lefolyású áram, frekvencia 80, tartam 12,5 millszekund, áramerősség 30 mA); az elektromos áramot a száji-garati és nyakszirt elektródák segítségével alkalmaztuk, ami maximális tónikus krízist idézett elő, a hátsó lábak kifeszülésével. Nemcsak a tónikus kifeszülési fázis megszüntetésére törekedtünk, hanem az összes görcsös jelenségek megszüntetésére is (tudniillik, hogy az állaton az elektromos áram hatására csak összerázódás lépjen fel és az állat a lábain állva maradjon) — ami igen szigorú vizsgálati próba. A patkány görcsös krízisének teljes visszaszorítását 100 vizsgálat középértéke alapján 1 kg állatsúlyra vonatkoztatva 75 mg fluor-vegyület adagolásával értük el, a védő hatás ekkor két és fél óráig tartott; 150 mg/kg adagolása esetén pedig több, mint 6 órán át. A kiadásért felel: a Közgazdaság: A görcsellenes hatást tanulmányoztuk még kémiai vizsgálatokkal is (kardiazolikus krízis a nyúlnál, kardiazolikus krízis az egérnél és sztrichnin által okozott krízis az egérnél). Vizsgáltuk a centrális depressziós hatást (egészséges állatok viselkedésére gyakorolt hatás, olyan állatokra gyakorolt hatás, amelyeknél többszöri imino-dipropionitril injekcióval .maradandó izgatott állapotot idéztünk elő, az altatószerek hatásának fokozása), ezenkívül a vérkeringésre, a légzésre és a autonóm idegrendszerre gyakorolt hatást. Összehasonlítottuk egyrészt a jelen eljárással előállított fluor-vegyületnek, másrészt pedig több ismert anti-epileptikus gyógyszer (fenobarbital vagy etil-malonil-benzol, fenitoin vagy difenil-5,5--hidantion, fenacemid vagy acetil-benzol, primaclon vagy fenil-5-etil-5-hexahidropirimidin-dion-4,6-trimetadion vo.gy trimetil-3,5,5-oxazolidindiob-2,4 és sinforil vagy p-klorofenil-metilbutándiol) görcsellenes hatását (a tónikus fázis visszaszorítása a patkánynál elektromos hatásra kiváltott krízis folyamán, az egér kardiazolikus krízisének visszaszorítása); azt tapasztaltuk, hogy az új fluor-vegyület — bár toxicitása nagyságrendileg azonos volt — hatásban felülmúlta a legtöbb ismert anti-epileptikus szert (ugyanis az új fluorvegyület elektromos és kémiai úton előidézett többféle krízis esetén sikerrel alkalmazható, míg az anti-epileptikus szerek csak egy bizonyos vizsgálatnál hatásosak). Végül izgalmi állapotba került egéren végzett vizsgálatok alapján összehasonlítottuk az új fluorvegyület csillapító hatását a jelenleg alkalmazott fontosabb nyugtató vagy pszicholeptikus gyógyszerek (réserpine, kloropromazin vagy kloro-3-gamma-dietil-amino-propil-lO-fenotiazin-klórhidrát, hidroxizin vagy p-kloro-benzhidril-l-(hidroxi-2'-ei

toxi)-etil-2-dietilendiaimin-klórhidrát, procalmadiol vagy metil-2-n-propil-2-propandiol-l,3--dicarbamát és metil-3-péntm-Í-ol-3-karbamát) csillapító hatásával. Az új vegyület hatásosnak mutatkozott kisebb dózisokban is, mint az összehasonlításnál alkalmazott két utolsó vegyület. Az eddig végzett klinikai vizsgálat kedvezőnek mutatkozott különösen epileptikus esetekben és lelki zavarokat okozó félelmi és izgalmi állapot esetében. A fluor-vegyületek orálisan, 100 mg-os aktív anyagot tartalmazó tabletták formájában adagoltuk naponta 2—5 tablettánként. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás a X — C6H4SO2C2H5 képlet szerinti új p-halogenofenil-etilszulfonok előállítására, amely képletben az X 80-nál nem nagyobb molekulasúlyú halogén-atomot jelent, melynek jellemzője, hogy a megfelelő p-halqgeno4)enzol-szulfonsavat egy etil-vegyülettel észterezzük. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, melynek jellemzője, hogy a sav alkálifémsóját etilszulfáttal reagáltatjuk vizes közegben. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, melynek jellemzője, hogy a sav alkálifémsóját etiljodiddal reagáltatjuk abszolút alkoholban, azaz etanolban. i és Jogi Könyvkiadó igazgatója 605091. Terv Nyomda, Budapest V., Balassi Bálint utca 21-23.