148097. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az N-(beta-oxietil)-N'-(gamma-)3'-klór-10'-fenotiazinil-(-propil)-piperazin észtereinek előállítására

148.097 3 Pl. sóképzés, a só kristályosítása, majd a só elbontása, kromatografálás stb. A kapott N-{béta-oxietil)~ N'-[gamma-(3'-klór-10'-fenotiazinil)-propil]-piperazm-észterek (I) gyógyászatilag nem toxikus savakkal képzett sóik formájában alkalmazhatók. Pl. klórhidrát, szulfát, foszfát, etánszulfonát, metánszulfonát, fumarát, maleát, szukcinát, tartarát stb. Találmányunk alapelvét és kivitelét az alábbi példák szemléltetik: 1. példa: 35,9 g (0,1 mól) 3-klór-10-(gamma-piperazino)~ -propil-íenotiazint 35 g (0,11 mól) 3,4,5-trimetoxi-benzoesav-béta-bróm-etilészterrel és 7,6 g (0,055 mól) káliumkarbonáttal 300 ml toluolban, keverés közben 15 órán át forralunk. Ezután vízzel kirázzuk, s a toluolt vákuumban lepároljuk. A maradékot 400 ml forró absz. alkoholban s 23 g fumársav hozzáadása után néhány percig forraljuk. A lehűlés és állás közben kiváló N-(béta-oxietil)-N'-[gamma--(3'-klór-10'-fenotiazinil)-propil]-piperazin-3,4,5-trimetoxi-benzoeisav-észterdi fumarát előzetes zsugorodása után 190—194 C°-on olvad. Ugyanezen terméket kapjuk, ha a 3,4,5-trimetoxi-benzoesay-béta-brómetilészter helyett az analóg klóretilésztert alkalmazzuk. A 3,4,5-trimetoxi-benzoesav-béta-haloetil-észtereket úgy állíthatjuk elő, hogy béta-halo-etanolt absz. benzoics oldatban 3.4,5-trimetoxi-benzoesavkloriddal forralunk. 2. példa: Analóg módon járunk el, mint az 1. példában, de 3,4,5-trimetoxi-benzoesav-béta-brómetilészter helyett, fenileeetsav-béta-brómetilésztert alkalmazunk. A kapott N-(béta-oxietil)-N'-[garnma-(3'-klór-10'-fenotiazinil)-propil]-piper,a|zin-bertzoesav-észter difumarát dioxánból átkristályosítva 217—219 C°-on olvad. 3. példa: Analóg módon járunk el, mint az 1. példában, de 3,4,5-trimetoxi-benzoesav-béta-brómetilészter helyett, femlecetsav-béta-bórmetilésztert alkalmazunk. A kapott N-(béta-oxietil)-N'-[gamma-(3'-klór-lQ'-fenotiazinil)-propil]-piperazin-fenil-ecetsav-észter-di fumarát absz. alkoholból átkristályosítva 172—174 C°-on olvad. 4. példa: Analóg módon járunk el, mint az 1. példában, de 3,4,5-trimetoxi-benzoesav-béta-brómetilészter helyett. para-klórbenzoesav-béta-brómetilésztert alkalmazunk. A kapott N-(béta-oxietil)-N'-[gamma-{3'-Hór-10'-fenotiazinil)-propil]-piperazin-para-klórbenzoesav-észter-difumarát dioxánból átkristáíyosítva 215—217 C°-on olvad. 5. példa: Analóg módon járunk el, mint az 1. példában, de 3i

4,5--trim:etoxí~benzoesav~bét0.-brórnet.ilészter helyett, diíenil-eeeísav-béta-brórnetilészíert alkalmazunk. A kapott N-(béta-oxietil-)-N%[gamma-(3'-klór-10'-fenotiazinil)-propil]-piperazin-difenilecetsav-észter-difumarát absz. alkoholból átkristályosítva 208—210 C°-on olvad. 6. példa: 40 g 3~klór-10-(3'-meziloxi-propil)-fenotiazint (L. Toldy, I. Fabricius: Chemistry and Industry 1957. 665) 900 ml absz. alkoholban 200 g N-béta-oxietil-piperazin-3,4,5-trirnetoxi-benz!oesav észterrel oldódásig rázogatunk, majd szobahőmérsékleten 14 napon át állni hagyjuk. Ezután az alkoholt vákuumban bepároljuk s a maradékot kloroformban oldjuk. A kloroformot vizes nátriumhidrokarbonát oldattal, majd vízzel kirázzuk, és vákuumban lepároljuk. A maradékot vízzel többször eldolgozva dekantáljuk és kloroformmal felvesszük. A kloroform lepárlása után visszamaradó N-(béta-oxietil)-N'-:[gamma-{3'-klór-10'-fenotiazinil)-propil]-piperazin-3,4,5-trimetoxi-benzoesav-észtert az 1. példában leírt módon difumaráttá alakítjuk. O. p. alkoholból átkristálypsítva 190—194 C°. (Előzetes zsugorodás után.) AzN-béta-oxietil-piperazin-3,4,5-trimetoxibenzoesavésztert úgy állítjuk .elő, hogy az N-karbobenziloxi-N'-béta-oxietil-piperazin, 3,4,5-trimetoxibenzoesav-észterét képezzük, s a karbobenziloxi csoportot katalitikus hidrogénezéssel eltávolítjuk. 7. példa: Analóg módon járunk el, mint a 6. példában, de a N-béta-oxietil-piperazin-3,4,5-trimetoxibenzoesav-észter helyett N-béta-oxietil-piperazin-benzoesav-észtert alkalmazunk. A kapott N-(béta-oxietil)-N'-[gamma-(3'-klór-10'-fenotiaziml)propil]-piperazin-benzoesav-észter-difumarát dioxánból átkristályosítva 217—219 C°-on olvad. 8. példa: Analóg módon járunk el, mint a 6. példában, de a N-bétia-oxietil-piperazin-3,4,5-trimetoxibenzoesav-észter helyett N-béta-oxietil-piperazin-fenilecetsav-észtert alkalmazunk. A kapott N-béta-oxietil)-N'-[gamma-(3'-klór-10'-fenotiaziinil)-própil]-piperazin-fenilecetsav-észter difumarát absz. alkoholból átkristályosítva 172—174 C°-on olvad. 9. példa: Analóg módon járunk el, mint a 6. példában, de a N-béta-oxietil-piperazin-3,4,5-trimetoxibenzoesav-észter helyett N-béta-oxietil-piperazin-para-klórbenzoesav-észtert alkalmazunk. A kapott N-(béta-oxietil)-N'-[gamma-(3'-klór-10'-fenotiazinil-propilj-piperazin-para klórbenzoesav-észter-difumarát dioxánból átkristályosítva 215—217 C°-on olvad. 10. példa: 6 g 3-klór-10-(gamma-klórpropil)-fenotiazint 20 g N-béta-oxietil-piper.azin-3,4,5-trimetoxibenzoesav-észterrel vízfürdőn 20 órán át melegítünk. Lehűlés után az elegyet diklőretánnal extraháljuk, s a diklőreilnoi ^xtivikLumot nátriumhidrokarbonát ol-