148096. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(beta-hidroxietil)-N'-(gamma-)-3-klór-10'-fenotiazinil (-propil) -piperazin előállítására
148.096 "ÍCH2 ) 3 V N—CH^CH^OH _/ Maguk a VI képletű piperazin-szarrnazékok az irodalomban eddig le nem írt új vegyületek, előállításuk azonban egyszerű. Így pl. az N-béta-hidroxietil-N'-gamma-klórpropil-pepsrazint (VII) úgy állítják elő, zint (III) 1-klór-; hogy N-báta-hidroxietil—pipera-brórn-propánnal reagáltatunk. C1(CH2 ) 3 —N N—CH-PCHOK VII E reakciót célszerűen oly oldószerekben végezhetjük, melyek az átalakulás szempontjából közömbösek, s melyekben a reakció szelektív és elég gyors. Pl. benzol, toluol, xilol, etanol, aceton, rnetiletilketon. Az így kapott VII-et izolálás nélkül közvetlenül keletkezési oldatában is alkalmazhatjuk, vagy pedig valamely sóját (pl. dikiórhidrátját) leválasztva e só formájában, ill. az e sóból felszazadított bázist reagáltatjuk. Az I előállításánál a Vl-ot, ill. VII-et előnyösen részletekben adagoljuk. Az I vegyület találmányunk szerinti előállításánál közömbös oldószerként célszerűen aromás szénhidrogéneket (pl. benzol, toluol, xilol) alkalmazunk. A reakciót előnyösen ezen oldószerek forrpontján vitelezzük ki. A kondenzációt vízleválasztó azeotropikus desztillációval is összekapcsolhatjuk. Alkalikus kondenzáló, ill. savmegkötő szerként alkálifémeket és ezek származékait, így hidroxidokat, hidrideket, amidokat alkoholátokat, karbonátokat, fémalkil vegyületeket stb. alkalmazunk. Ilyenek lehetnek pl. fémnátrium, nátriumhidroxid, litiumhidrid, nátriuma mid, nátrium-tercier butilát, butil-litium stb. Fentebb jellemzett kondenzálással nyert reakcióelegyből az N-{béta-hidroxietil)-N'-[gamm3~(3'-kiór-10'-fenotiazmil)-propil]-piperazint (I) célszerűen a következőképpen különíthetjük el: a jelenlevő csapadékot leszívatjuk, majd az indifferens oldószeres fázist vízzel kirázzuk. Előnyös, ha a kirázást valamely só (pl. nátriumklorid, ammóniumklorid, ammóniumszulfát stb.) vizes oldatával, illetve valamely redukálószer híg, vizes oldatával végezzük, ill. megismételjük. Redukálószerként alkalmazhatunk szulfitokat, biszulfitokat, hidroszulfitokat, Rongalit—C-t stb. Ezután a fenti módon előkezelt szerves fázisból I-t valamely sav vizes oldatával kivonjuk. E célra olyan ásványi és szerves savak alkalmazhatók, melyek I-el vízben jól oldódó sót képeznek, pl. sósav, kénsav, hangyasav, ecetsav, borkősav, citromsav stb. A kapott savas-vizes oldatot előnyösen valamely vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, pl. aromás szénhidrogének, klórozott szénhidrogének, éter stb. kirázzuk, majd a vizes fázist meglúgosítjuk. Lúgosításra alkalmazhatunk alkálihidroxidokat, alkálikarbonátokat, am.móniát stb., ill. ezek vizes oldatait. A lúgosításra kivált I-et valamely azt jól oldó, vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, pl. kloroform, diklőretán, benzol stb. felvesszük. Az oldószer lepárlása után visszamaradó I-et közvetlenül kristályosíthatjuk pl. acetonból, metíletilketonból, etilacetátbői, hangyasav-etilészterből stb. vagy pedig valamely sóján át (pl. maleát, fumarát, oxalát, tartarát, szukemát stb.) tisztítjuk. A nyerstermék tisztítása történhet desztilláció útján is. A tisztítási műveleteket szilárd adszorbensek pl. alumíniumoxid, fuilerföld, bentonit, szilikagél stb. alkalmazásával is végezhetjük, ill. azt ezekkel kombinálhatjuk. I-et a gyógyászatban bázis formájában, vagy pedig valamely nem toxikus savval (pl. klórhidrát, szulfát, etánszulfonát, szalicilát stb.) képzett sóként alkalmazzuk. A találmány alapelvét és kivitelét az alábbiakban szemléltetjük: Példa: 2 literes, keverővel, hőmérővel, csepegtető tölcsérrel és szellőző nyílással ellátott lombikban 200 g oxietilpiperazin 600 ml acetonban készült oldatához 132 g 1 -kiór-3-bróm-propánt adunk. A kevert elegy hőmérsékletét 35 C° alatt tartjuk. Hamarosan olajos kiválás jelenik meg, mely néhány órás keverés után átkristályosodik. Éjszakai állás után az oxietilpiperazint brómhidrátból álló csapadékot (151 g) leszívat juk és 300 ml acetonnal mossuk. A kapott acetonos oldatot keverés és jeges hűtés közben sósavas absz, alkohollal kongóra savanyítjuk. A savanyítást célszerű 10— 15% sósavat tartalmazó absz. alkohollal végezni. A kiváló csapadékot éjszakai állás után leszívatjuk és 3X100 ml absz. alkohollal mossuk. 60—70 C°-on szárítva 197 g N-(béta-oxietil)-M'-H(gamma~ -klórpropil)piperazin-diklórhidrátot nyerünk, mely absz, alkoholból átkristályosítva 222—224 C°-on olvad. Keverővel, visszafolyós hűtővel, vízleválasztó feltéttel és adagoló nyílással felszerelt 1 literes gömblombikban 23,3 g 3-klórfentiazint, 28 g finoman porított nátriumhidroxiddal 350 ml toluolban 140°-os olajfürdőn 1 órán át forralunk. Ezután további forralás és keverés közben két óra alatt hozzáadagolunk 33,4 g N-(béta-oxietil)-N'-(gamma-klórpropil)-piperazin-diklórhidrátot. További háromórás forralás után az elegyet lehűtjük, leszívatjuk s a toluolos szűrletet 250 ml 15%-os vizes borkősav oldattal extraháljuk. A savas-vizes extraktumot 10 n nátronlúggal fenolftaleinre lúgosítjuk s a kieső terméket diklőretánnal felvesszük. A diklőretán lepárlása után 35—38 g (87—94%) nyers N-.(béta-hidroxietil)-N'-[gamma-(3-klór-10'-fentiaziniI)-propill-piperazin marad vissza. Ezt közvetlenül átkristályosíthatjuk, pl. etilacetátból,
