148017. lajstromszámú szabadalom • Eljárás telítetlen fluortartalmú szteroidok előállítására
2 148.017 szteroiddá alakítjuk át, melyet azután fluorhidrogénnel hozunk reakcióba, miközben a megfelelő '.¥-fluor-ll/5-hidroxiszteroid keletkezik. Végül, ha az A képletű vegyületben R = H, úgy az 1,2-dehidrálá.st megelőzőleg vagy azt követőleg a 21-hidroxilcsoportot elészterezhetjük. Az 1,2-kettőskötés létrehozatala a sémán L, III., V., VII., IX., XI., XIII. és XV.-tel számozott vegyületekben mind vegyi, mind mikrobiológiai módszerekkel eszközölhető. Vegyi dehidrálószerként pl. szeléndioxidot alkalmazhatunk. Ennél az eljárásnál pl. tercier butanolban dolgozunk, melyhez csekély mennyiségű ecetsavat adunk. A reakció jó termeléssel folyik le, ha a reákcióelegyet (refluxra hűtővel felszerelt lombikban) forraljuk. A kivált szelént leszűrjük. A szűrlet az 1,2-dehidrált terméket tartalmazza. • A dehidrálás foganatosítható továbbá valamely kinonnal is, pl. a diklór-dicián-p-kinonnal. Előnyös, ha a reákcióelegyet iners oldószerben rövid ideig melegítjük. A szokásos feldolgozás után a megfelelő 1,2-dehidrált terméket jó termeléssel nyerjük ki. Az 1,2-kettőskötésnek a fent említett vegyületekbe mikrobiológiai úton való bevitelére valamennyi e célra alkalmas mikroorganizmus felhasználható. Különösen beváltak pl. a Bacillus 'sphaericus, Fusarium solani és a Corynebacteriumtörzsek, pl. a Corynebacterium simplex. A mikrobiológiai átalakulás, az alkalmazott mikroorganizmus fajtája szerint 4—24 óra' alatt zajlik le. A sémán I, és II-vel jelölt vegyületekbe a 11«illetve a 11/^-hidroxilcsoport bevitelére valamenynyi e célra alkalmas mikroorganizmus felhasználható. A ll/?-hídroxilezés céljára előnyösen használhatók a Curvularia-törzsek, pl. a Curvularia lunata; a lla-hidroxilezésre viszont a Rhizopus, Aspergillus, Penicillium, Fusarium, Mucor és Absidia-fajták alkalmasak. A mikrobiológiai ll«-nidroxilezés különösen sikeres, ha a penicillium- és fusarium-gombatörzseket alkalmazzuk. Ilyenkor a kiindulási szteroid egész mennyiségében átalakul, úgyhogy a hosszadalmas elkülönítő eljárások mellőzhetők. A III., ÍV.', XIII. és XIV. képletű vegyületek 11,5- vagy ll«OH csoportja enyhe oxidálószerrel 11-ketocsoporttá alakítható át. Oxidálószerként alkalmasak pl. a krómsav, krómsav és piridin elegye, krómsav acetonban vagy az albrómossav. A 11-hidroxiszteroidok ismert módszerekkel a 9,11-telí tétlen szteroidokká dehidratizálhatók; a reakció menetét a sémán a III. > VII., illetve a IV. » VIII.-cal jelzett sorozat tünteti fel. Aszerint, hogy 11« vagy pedig 11^-hidroxiszteroidból indulunk ki, a szokásos cisz- vagy transzdehidratizáló módszerekhez folyamodunk. Ciszdehidratizálás céljára pl. úgy járunk el, hogy a lla-hidroxilcsoportot elészterezzük és az észterről, csatlakozólag, hőbontással vagy alkáliás hatóanyag segélyével a megfelelő savat lehasítjuk. Ha viszont 11,0-hidroxiszteroidból indulunk ki, a transzdehidratizálás foszforoxikloriddal vagy tionilkloriddal piridinben simán végbemegy. A VII. vagy VIII. képletű vegyületek, ismert módszerekkel, alklórossavval vagy albrómossavyal, a 9«-bróm- illetve 9«-klór-ll^-hidroxiszteroidokká (IX. ill. X.) alakíthatók át. Ha az albró. mossavat feleslegben adagoljuk, az elsődlegesen képződő 9«-bróm-ll^-hidroxi-szteroidok (IX. ésX.) közvetlenül a 9<*-bróm-ll-keto-szteroidokká alakíthatók át. A 9«-halogén-ll^-hidroxiszteroidok (IX. és X.) alkáliacetáttal, előnyösen káliumacetáttal kezelve, a 9ß-l l#-oxidoszteroidokká alakíthatók át (XI. és XII.). A XI. és XII. képletű oxidovegyületek fluorhidrogénnel, magában ismert módon jó termeléssel a megfelelő 9ff-fluor-ll/?-hidroxiszteroidokká (XIII. és XIV.) alakíthatók át. Az I-től XVI. képletű vegyületek a 21-helyzetben a szokásos acilezőszerekkel elészterezhetők. Ha a kiindulási anyag a 11-helyzetben hidroxilcsoportot tartalmaz, egyidejűleg a 11-hidroxilcsoport is elészterezhető. Észterezőszerekként pl. a következő savak halogenidjei vagy anhidridjei alkalmazhatók: ecetsav és magasabb homológjai, pl. a tercier butilecetsav vagy a trimetilecetsav; a borostyánkősav és magasabb homológjai; amino- vagy alkilaminokarbonsavak, pl. a dietilamino ecetsav; tetrahidroftálsav; aminodikarbonsavak, pl. az aszparaginsav; a ciklopentilpropionsav, foszforsav, kénsav stb. Az A általános képletnek megfelelő kiindulási vegyületeket a következőképpen állíthatunk elő: A Reichstein-féle S-anyag, illetve annak 21-acetatját klóranillal, majd az így keletkező 4,6-pregnadién-17a,21-diol-3,20-dion-21-aoetátot valamely persavval kezeljük, mikor is a 6« 7«-oxidoszármazék keletkezik. Ezt az epoxidot ezután fluorhidrogénnel és valamely szokásos dehidratizálószerrel, pl. HBr~al jégecetben, kezeljük, mire a 6-fluor-4,6-pregnadién-17«,21-dior-3,20-diont, illetve ennek 21-acilátját kapjuk. Az alanti példákban a hőmérsékleti adatok C°-okat jelentenek. 1. példa: a) Az I. képletű vegyület (R = H) lla-hidroxilezése mikrobiológiai úton. 15 1 tápoldatot, amely 5% glukózt, 0,1% élesztőkivonatot, 0,05% szójalisztet, 0,3% nátriumnitrátot, 0,05% magnéziumszulfátot, 0,001% ferroszulfátot és 1/30 mol Sörensen-féle foszfátpuffert (pH = 5,6) tartalmaz, kisebb fermentorban beoltunk a Fusarium sp. (E. Merck-féle gyűjtemény, 2083 sz.) 800 ml rázótenyészetével és erőteljes levegőztetés és kavarás közben 28°-on fermentáljuk. 24 óra múltán hozzáadjuk a Reichstein-féle S-anyag 6~fluor-6-dehidroszármazékának 5 g-ját, 50 ml dimetilformamidban oldva. Azonos körülmények között 48 óráig tovább fermentálunk, ezután a tenyészetet azonos térfogatú kloroformmal háromszor kivonatoljuk, a kivonatokat egyesítjük és besűrítjük. A maradékból a 6-fluor-6--dehidro-11-epi-kortizol (III., lla-OH, R = H) kristályosodik ki. O. p. 222—224°, max 284m/i, E 1% = 644; (a)n = —8° (dioxánban). b) A III. képletű vegyület (11«—OH, R = H) oxidációja. 4,46 g 6-fluor-6-dehidro-ll-epi-kortizolt 17 ml absz. piridinben feloldunk, 0°-ra lehűtjük, hozzáadunk 1,23 ml ecetsavanhidridet és szobahőfokon 16 óra hosszat állni hagyjuk. Ezután a reákcióelegyet vízbe öntjük, kloroformmal kivonatoljuk, a kivonatot egymásután, hígított kénsavval, vízzel,
