147732. lajstromszámú szabadalom • Eljárás stabil polioximetilénglikol-oldatok előállítására

Megjelent 1960. október 15. ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS 147.732. SZÁM 12. o. 5—10. OSZTÁLY - VA-754. ALAPSZÁM Eljárás stabil polioximetilénglikol-oldatok előállítására Dr. Vajda István biokémikus, Budapest A bejelentés napja: 1958. május 7. Azt találtam, hogy az alacsony polimerizációs fokú polioximetilénglikol-oldatok a rákos (daganatos) sejtekre elektív biológiai hatást fejtenek ki. A biológiailag aktív oldat hatása és stabilitása akkor optimális, amikor az oldat töménysége, monomerre átszámítva, 30% körül van. E kérdés vizsgálata során megállapítottam, hogy a szokásos módon stabilizált formaldehidoldaínak a rákos sejtekre kifejtett hatása nem állandó, hanem az idő függvényében változik, tekintet nélkül arra, hogy az oldatból vált-e idő közben csapadék vagy sem. A szokásos módon stabilizált oldat olyan gyorsan változtatja kémiai állapotát és ezzel együtt biológiai hatását is, hogy eddig nem sikerült a polioximetilénglikol-oldatokat valamely meghatározott állapotban tartósan stabilizálni, hanem többé-kevésbé a véletlentől függött, hogy milyen biológiai hatású oldatot kapunk. A találmány eljárásra vonatkozik stabil polioximetilénglikol-oldatok előállítására, mely egyszerű és megbízható módon kémiai szerkezet és biológiai hatás szempontjából stabil oldatot szolgáltat. A találmány szerinti eljárás lényege az, hogy a stabilizálást két lépcsőben végezzük, melyek közül az elsőben az oldat polaritását valamely ismert stabilizátor hozzáadásával csökkentjük, majd az előstabilizált oldatot, amikor az — bizonyos időköz elteltével — a biológiai módszerrel ellenőrizhető hatásos állapotot elérte, a második lépcsőben legalább egy, kis dielektromos állandójú egyvagy többértékű alifás alkohol hozzáadásával utóstabilizáljuk. Az előstabílizálás, mely pl. metil- vagy etilalkohollal történik, az oldat polaritását (dielktromos állandóját) csökkenti és ezzel, valamint a hozzáadott hangyasavval megfelelő pH-ra történő beállításával a polimerizációs folyamat sebességét a kívánt értékre állítjuk be 20—23 C° körüli hőmérsékleten. Amikor az előstabilizált oldat elérte a kívánt, biológiai módszerekkel ellenőrizhető hatásos állapotot, paraformaldehidből készített, az előző oldatnál alacsonyabb koncentrációjú, főleg metilénglikolt tartalmazó oldatot adunk hozzá, a magasabb polimerek kicsapására, az alacsonyabb polimérfrakciók dúsítására, valamint az egyensúlyi állapot és a kívánt koncentráció végleges beállítására. Ezután az utóstabilizátorként kis dielektromos állandójú' egy- vagy többértékű alkoholt adunk hozzá. Ezután 4 napon át ismét 20 C° körüli (18—22 C°) hőmérsékleten állni hagyjuk. Ily módon az oldat biológiai szempontból a kívánt állapotban stabilizálódott, úgyhogy a rákos sejtekre gyakorolt hatását huzamosabb ideig megtartja. Előstabilizátorként bármely, az irodalomban eddig e célra javasolt stabilizátor, pl. metilalkohol vagy glikol alkamas. A célnak különösen a metil-és az etilalkohol felel meg. Utóstabilizálás céljára egy- vagy többértékű alifás alkoholt, pl. metil-, etil-, propil-, izopropil-, butilalkoholt, glicerint vagy etilénglikolt, illetve a felsorolt vegyületek közül kettőt is használhatunk. A stabilizálás két fázisa között célszerű az oldatot 20 C° körüli (18—22 C°) 'állandó hőmérsékleten tartani. Példa: 100 ml 1090 sűrűségű, a gyógyszerkönyvi előírásnak megfelelő, formaldehid-oldatot, mely 38% formaldehiden kívül 10—15% metilalkoholt tartalmaz, tömény hangyasavval vagy borax-szal az oldat pH-jához igazodó mennyiségével 3.3 pH-ra állítjuk be. Az oldatot termosztátban 8 napon át 20 C° körüli (18—22 C°) hőmérsékleten tartjuk, majd —3 C°-ra lehűtve, szükség esetén szűrjük, 4 napon át ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd vattán átszűrjük. Ezután 30 g por alakú paraformaldehidet feloldunk 100 ml forró vízben, állandó forralás közben, oldódás után, az oldatot —30 C°-ra lehűtjük és szűrjük. A megszűrt oldatot hozzáöntjük a fenti módon elkészített és —15 C°-ra lehűtött formaldehid-oldathoz, miközben arra ügyelünk, hogy az elegyítésnél fellépő hőmérséklet ne haladja meg a + 23 C°-ot. Az elegyítés után kiváló csapadékot V2 órai állás után leszűrjük. Amennyiben enyhén opalizáló szűrletet kapunk, újból szűrjük, majd a megszűrt ol-