147687. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tranquillizáló hatású trimetoxi-benzoesavszármazékok előállítására

• T Megjelent liiöú. október 15. ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL ZABADALMILEÍRÁS 147.687. SZÁM 12, o. 11—18. OSZTÁLY — GO—675. ALAPSZÁM SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY Eljárás tranquillizáló hatású trimetoxi-benzoesav-származékok előállítására Gyógyszeripari Kutató Intézet, Budapest Feltalálók: Dr. Borsy József (28%), dr. Dumbovich Bor« (28%), dr. Vargha László (28%), Farkas Lajos (16%,) A bejelentés napja: 1959. január 23. Az utóbbi években gyógyszerkincsünk egy új csoporttal, az un. .tranquillánsokkal, vagy másképp ataraktikumokkal gazdagodott. Az ataraktikumok közös tulajdonsága a központi és autonóm, idegrendszerre kifejtett gátló hatás, mely által a betegben nyugodt, belső feszültség- és félelemmentes állapotot lehet elérni altató hatás nélkül, tehát az öntudat és az értelmi képességek teljes megőrzésével. Vizsgálataink során azt találtuk, hogy az irodalomban eddig le nem írt és először általunk előállított 3,4,5-trimetoxi-benzoesav bizonyos gyűrűs szekundér bázisokkal képezett amidjai tranquillizáló hatással rendelkeznek. A bázikus komponensben az NH-csoport célszerűen 5-, vagy 6-tagú gyűrű tagját képezi és a gyűrűben egyéb hetero-atomok, pl. oxigén is helyet foglalhatnak. Ilyen gyűrűs szekundér bázisok pl. a piperidin, a pirrolidin, a morfolin, a chinolin és izochinolin hidrogénezett származékai, stb. Ezek a gyűrűs bázisok szénatomjaikon helyettesítőket is tartalmazhatnak, pl. alkil, alkoxy, aril, aralkil csoportokat, halogénatomkat, stb. Ez a felismerés annál inkább meglepő, mivel vizsgálataink szerint a trimetoxibenzoesav szekundér nyílt láncú aminokkal képezett amidjai (pl. dimetil-, dietil-, diizopropilamidok) az általunk felfedezett fenti vegyületcsoport nyugtató hatásával ellentétben izgató hatásúak. A 3,4,5-trimetoxi-benzoesav fentebb említett amidjait, melyeknek általános képletét I fejezi ki, ahol R az említett típusú bázikus komponenst jelenti, általában OCH3 [ ' CH3O— \ p—CO-R I OCH3 a savamidok előállítására használt eljárásokkal ismert módon állíthatjuk elő a trimetoxibenzoesav megfelelő származékaiból, pl. a savkloridból, az észterbői,'-t agy az.idbo! a fentebb definiált szekundér bázisokkal való reagáltatás útján, de oly rród:>n ;

s Vw- a «"űrűt

1 ie ~f Időt 1 1 cl\"'J

t it tt ín telez it to \ il uely r'iui n higd A. p1 benzol, .Joioloiin otb. j.-^detcbcn, vagy ragitoszer nélkül is. A reakció folyamán esetleg képződő sav megkötésére felhasználható a reakció komponensként alkalmazott szekundér bázis, vagy valamely tercier bázis, pl. piridin, trietilamin, stb. A reakció folyamán képződő termék ismert módon, pl. szűréssel vagy bepárlással különíthető el a reakcióelegybőí. E savamidok némelyike, pl. a piridin- és pirrolidin-származékok sósavval vízben jól oldódó sót képez. A 3,4,5-trimetoxibenzoesav eljárásunk szerint előállított amidjai gyógyászati szempontból bizonyos előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek az eddig alkalmazott tranquillizáló szerekkel szemben, így pl. a 3,4,5-trimetoxi-benzoil-mor'folin per, os adagolva felényire toxikus, de kétszer hatásosabb, mint a gyógyászatban hasonló célra alkalmazott 2~metil-2-n-propil-l,3-propándiol-dikarbamát. Egy további gyógyászati szempontból még fontosabb előnye a morfolidnak, hogy ellentétben egyéb ataraktikumokkal a testtartási reflexet és a mozgáskoordinációt alig befolyásolja. Ez a körülmény különösen alkalmassá teszi az anyagot nappali nyugtató hatás elérésére. Az ismert tranquillizáló szerekkel szemben előnyt jelent az is, hogy a nyugtató hatást a reflexingerlékenység csökkentése nélkül fejti ki. Eljárásunkat tranquillizáló hatású 3,4,5-trimetoxibenzoesavamidok előállítására az alábbi példák szemléltetik, de megjegyezzük, hogy eljárásunkat nem kívánjuk a felsorolt példákra korlátozni.