147483. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1/p-nitrofenil/2--dihalogénacetilamino-1, 3-dioxipropánok előállítására

Megjelent: 1960. október 1. ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS 147.483. SZÁM 12. o. 5—10. OSZTÁLY — GO-676. ALAPSZÁM SZOLGALATI TALÁLMÁNY Eljárás l(p-nitrofenil)2-dihalogénacetilamino-l,3-dioxipropánok előállítására Gyógyszeripari Kutató Intézet, Budapest Feltalálók: Fuchs Oszkár és Hajós Andor A bejelentés napja: 1959. január 23. Pótszabadalom a 143.762 lajstromszámú törzsszabadalomhoz A 143.762 sz. (GO—440 a. sz.) szabadalmunkban eljárást ismertettünk l:(p-nitrofeniI)2-acilamino-1,3-dioxipropánok előállítására, amelyet az jellemez, hogy /?-enil-szerin-észtereket komplex fémhidrideikkel redukálunk, majd a redukciónál kapott komplex származékokat enyhe acilezoszerekkel kezeljük és az így nyert N-acil-szánmazéko-k fémkomplexeit elbontjuk. Ezen eljárás továbbfejlesztéseiként azt találtuk, hogy igen jó kitermeléssel állíthatunk elő farmakológiai tisztaságban 1 (p-nitrof enil)2-dihalogénacetllarnino-l,3-propándiolt, ha No,-<^ ) — CH- CH—eV " X

y

I 1 \0R, O—Rí NH2 (mely képletben R| valamely aeü-csoportot. vagy hidrogénatomot j-elent, S? pedig alku-, aralkiivagy aril-csoportot, vagy hidrogén atomot jelent) általános képletnek megfelelő A-fenil-szerin-származékokat komplex fémhidridskkel redukálunk, a kapott komplex vegyületeket vizes közegben trihalogén a cetaldehiddel reagáltatjuk cianid-ionok jelenlétében, vagy cianid-ionok utólagos hozzáadásával, majd az, ilyen módon dihalogénaeetilezett komplexet enyhe hidrolízisnek vetjük alá. Ezáltal No,—í ; —CH—CH—CHpOH \ / | , OR NH—CO—CH(Hal)2 képletű terméket nyerünk. A találmány szerinti eljárás kivitelezésekor kiindulási anyagként használhatunk eritro vagy treo konfigurációjú, racem vagy optikailag aktív P-fenilszeriin-észtereket. Igen előnyös az Ls

(-f-)-treo-^-p-nitrofenilszerin-észterek alkalmazása. Az alkalmazott észterek közül legelőnyösebbeknek az alkil-észterdk (metil, etil, butil stb.) bizonyultak. A redukció kivitelezésekor több komplex fémhidridet alkalmazhatunk, pl. litiumfoórhidridet, iitiumalumíniuiHihidridet. Igen előnyösnek mutatkozot az alkáli földfödém bórhidridek használata (kalcium, bárium, stronciurn-bórhidrid). A redukció elvégzésére a törzsszábadalomban leírt előírások irányadók. Aeetilezőszerként igen előnyösen klorált, ill. klorálhidrátot, vagy tribrómacetáldehidet, ill. -ihidtátot használhatunk. A cianid-ionokat célszerűen alkálicianid, íöldalkálieianid, vagy hidrogéncianid adagolásával biztosítjuk. A cianid-ionok adagolása történhet a tribal ogénacetaídehid adagol ásával egyidejűleg, vagy a trihalogénacetaldehid adagolás befejezése után. Ez utóbbi esetben a redukált komplex vegyület először a trihalogénacetaldehiddel reagál és a közbenső termékként keletkezett komplex trihaíogéiialdahidarnin vegyület reagál tovább a cianid-íonokkal N-dihalogénacetil-vegyületté. A találmány .szerinti eljárás kivitelezésekor a kiindulási anyagként használt p-nitrof enilszerinésztert célszerűen alkoholos közegben —20 C° körüli hőmérsékleten redukáljuk. A redukció befejezése után az oldószer lehajlásával kristályos komplex terméket nyerünk-. Ez a komplex vegyület a szabad treo-aminodiollal ellentétben vízben és alkoholban hidegen is jól oldódik. Az acetilező lépést vizes oldatban végezzük, 20—50 C°-on. Ez a diklóracetil-ezés vizes oldatban új, s valószínűleg ez az oka a -meglepően magas kitermeléseknek. A cianid-ionokat katalitikus mennyiségben, vagy célszerűen 1—1,5 mol-os mennyiségben alkalmazzuk. A trihalogénacetaldehidet sztöhiometrikus mennyiségben vagy kis feleslegben alkalmazzuk. Az így nyert dilialogénacetil komplex izolálás