147459. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kristályos lanatozid előállítására

Megjelent: 1960. augusztus 31. ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS 147.459. SZÁM 12. o. 11—18. OSZTÁLY — AE—89. ALAPSZÁM Eljárás kristályos lanatozid D előállítására VEB Ärzneimittelwerk Dresden, Radebeul (Német Demokratikus Köztársaság) Feltalálók: dr. Mignat Sigfried vegyész, Dresden, Dittrich Frank vegyészmérnök, Dresden A bejelentés napja; 1959. január 26. Német Demokratikus Közíársaság-beli elsőbbsége: 1958.' augusztus 7. Tiszta glükozidoík kinyerésének a lanatozid osszpreparátumból nagy jelentősége van gyógyszerek, különösen szívhatású készítmények előállítása szempontjából. Számos eljárás ismeretes már, amelyek szerint az összes glükozidofcat tartalmazó készítményből a lanatozjd A,'B és C elkülönítve kinyerhető. Más ismert eljárásoknál a cél csupán e glükozidok egyikének elkülönítése. Javasoltaik már egy olyan eljárást is, amely lehetővé teszi az A és C Janatozidnak különösen tiszta formában való kinyerését. így sikerült tiszta A lanatozid mellett olyan, lanatozid C előállítása, amely gyakorlatilag mentes a lanatozid A és B-tői. Ennél az eljárásnál a kristályos lanatozidot vízzel elegyedő oldószerben oldják, vízzel nem elegyedő oldószereiket adnak hozzá és vízzel kikeverik. A két keletkező fázis közül az egyik túlnyomóan A lanatozidot, a másik túlnyomóan lanatozid C-t tartalmaz. A közti fázis elkülönítése után az. alsó és felső fázist külön-külön- bepárolják. A maradékokat amelyek így főleg lanatozid A és C-ből állanak egyesítik. A feloldott maradékokat vízzel elegyedő oldószerből, vízzel nem elegyedő oldószerből és vízből álló 'egymással szemben telített keverékben O'Keeffe szerint ellenáramú elosztással választják szét. Az. anyagot tartalmazó felső rétegeikiből .bepárlás után lanatozid C válik ki, amely kismennyisógű lanatozid A és B-t tartalmaz. Ezzel .az eljárással előállított lanatozid C kromatográfiai vizsgálata kb. 11%-os lanatozid D tartalmat mutat. A lanatozid D preparatív előállítása csak az utóbbi időben sikerült ANGLIKER-nek, KUSSMAUL-nak, BARFUSS-nak és RENZ-nek oszlopkromatográfiai úton. Olyan eljárást kerestünk, amely egyszerű módon lehetővé teszi elegendő mennyiségű kristályos D lanatozid előállítását gyógyszerészeti célra. A találmány szennti eljárás során még lanatozid D-t •tartalmazó lanatozid C-t — amelyet előnyösen a WP 120/54789 szabadalmi bejelentés szerint állíto ttunk elő — vízzel elegyedő oldószerben oldunk. Ezt az oldatot vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, vízzel elegyedő oldószerrel és vízzel kirázzuk. A kirázást vagy ezeknek az oldószereknek keverékével, vagy ezen oldószerek mindegyikével egyenként végezhetjük, A keletkező felső fázist vízzel nem elegyedő szerves oldószerből, vízzel elegyedő szerves oldószerből — amely különbözik attól a vízzel elegyedő oldószertől, amelyet a kirázásnál alkalmaztunk — és vízből álló oldószer keverékkel kikeverjük. A még a felső fázisban levő lanatozid C a kikeveréskor a vízzel nem elegyedő oldószerbe .megy át, eképpen a felső fázisban tiszta lanatozid D marad, amely 40 C°-on vákuumban történő bepárlás után kristályosan kiválik. Az azonosítást ANGLIKER, KUSSMAUL, BARFUSS és RENZ szerint végeztük. A többi fázisból bepárlás után tiszta C lanatozidot nyerünk. A találmány szerinti eljárás eképpen lehetővé teszi, hogy a lanatozid D mellett a lanatozid C-t is nagy tisztaságban állítsuk elő. Kiviteli példa: 25 mg lanatozid C-t, amely még lanatozid D-t: is tartalmaz, 12,5 ml metanolban oldunk. Az oldatot- 700 ml metilénkloi-iddal, 700 ml etatiollal és-700 ml vízzel kirázzuk. A keletkező- felső fázist ezután 700 ml, egy térfogat rész metilénkloridból, egy térfogat rész .metanolból és egy térfogat rész vízből álló oldószerkeverékkel 5 percen át kikeverjük. A ínég a felső fázisíban levő C lanatozid átmegy a metilónkloridba. Ezután a felső fázisban tiszta lanatozid D található, amely 40 C°-on vákuumban történő besűrítés után kristályos formában gyakorlatilag kvantitatíve kiválik. A többi fázis bepárlás után tiszta lanatozid C-t ad.