147415. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szkopinéterek előállítására
4 147.415 Ismeretes, hogy az, éterszerű tropinszármazékok, mint pl. a tropiin-benzlhidriléter, különféle1 f armakodinamikai tulajdonságokkal rendelkeznek. így pl. acetilkolin-gátló hatásuk (ún. atropin-ihatáisuk) mellett figyelemre méltó antlhiszitamin-hatást is mutatnak. Egyes tropinétereiknek a jellegzetes anitihiszitaminoknál jóval nagyobb hisztaimingátló hatásuk van. Emellett e szereik esetében nemcsak a ihisztaimin-gáüás intenzitása jelentékeny mértékű, hanem a tropinéterek anitihisziamin-hatásának időtartama is felülmúlja, sőt részben többszörösen felülmúlja a közönséges antihisztamin-hatású szereik analóg 'hatásának időtartamát. Ezért várható volt, hogy a találmány .szerinti eljárással 'előállítható, eddig még nem ismert N-aldl-6,7/?-epoxi-^ortrepin-3-bemzhidril éterek (szkopmóterek) szintén a tropdn-banzhidriléterekéhez hasonló farmakodinamikai tulajdonságokat fognak mutatni. A jelen találmányi bejelentésben ismertetett, a N-alikil-6,7^-epoxi-nortropinból levezethető új éterek azonban egészen másfajta és váratlan farmaik odinamikai tulaj doniságokikal tűnnek fci, amennyiben ezek a vegyületeik csupán gyenge atropin-, ill. szlkopolaminszierű hatást mutatná és ezektől az .alkaloidoktól, főként abban különböznek, hogy a spinalis reflexeikre határozott fokozó hatásuk van. így e vegyületek 2—10 mg/kg adagban intravénásán beadva határozott mértékben erősítik a mono- és poliszinapszisos spinalis reflexeket mind spinalis (átmetszett gerincagyú) macskán, mind pedig sértetlen, narkotizált macskán is. Az idegizgatás útján közvetlenül kiváltott izomkontrakcióit ezek az éterek csak kevéssé erősítik. Ez a tapasztalat, egyúttal, azt is mutatja, hogy ezek az eddig ismeretlen szkopin-be.nzihidriléterek a spinalis szinapszisokban levő támadáisponitjuk révén képesek a spinalis reflexeik erősítésére. Ezek a szkopinéterek sértetlen állatokon jól észrevehető motorikus izgalmat váltanak ki. A találmány szerinti eljárással előállított, eddig még nem ismert szkoipinnbenzihidriJéterek, pl. a spinalis reflexeket befolyásoló gerincvelő megbetegedések gyógykezelésié során alkalmazhatók a reflexeket erősítő szerekként. Emellett reflexerősítő1 hatásuk következtében felhasználhatók e vegyületeik egyéb központi idegrendszeri megbetegedések gyógykezelése során, így többek között pl. pszichikus depressziós állapotok esetében stimulálósizerként is. A jelen eljárás szerint előállított új szkopinéterek bázisos jellegű vegyületek, amelyek szervetlen vagy szerves savakkal jól definiált, szobahőm érseki éten állandó, kristályos, sókat képeznek. A szabad bázisok szobahőmérsékleten részben folyékonyak, részben kristályos alakúak; ezek a bázisok aiikilhalo'genidekkel kvaternér sókat képesek alkotni. A találmány szerinti eljárás közelebbi szemléltetésére az alábbi példák szolgálnak; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre semmiképpen sincsen ezekre a példákra korlátozva. 1. példa. Szkopin-benzhidriléter (6,7/?-epoxitropin-3«-benzhidriléter). 3 g szkopint 5 ml ábsz. benzolban oldunk és az oldatot difenil-diazoimetánnal (amelyet 7,5 g benzofenon-hidrazoniból és 8,5 g 'higany(II)-oxidból állító ttunk elő), hevítünk 80—85 C° hőmérsékleten, visszacsepegő hűtő alatt, három óra hosz^ szat. A lehűtött reakcióeliegyet ezután 45 ml benzollal és 600 nil 0,5%>-as vizes, jéggel hűtött sósavval elegyítjük. Az elegy összerázása után a benzolos réteget különválasztjuk, majd a vizes, sósavas oldatot még 60 ml benzollal, utána pedig összesen 120 ml éterrel .mossuk. Ezután az oldatot 30%-os vizes nátronlúggal, erős hűtés köziben meglúgosítjuik, majd az; oldatot összesen 500 ml benzollal extraháljuk. Az. egyesített, benzolos kivonatokat magnéziumszulfáton szárítjuk, a benzolt vákuum alatt elpárologtatjuk és a szikopin-benzhidriléterből álló olajszerű maradékot metanolos sósavval, hűtés közben hidrokloriddá alakítjuk át. A szikopin-benzjhidriléter-hidroikloridot metanolból, éter hozzáadáséval kristályosítjuk, majd ezt követően metanol és éter elegyéből .átkristályosítjuk; az így kapott termék 212—214 C°-on bomlás közben olvad. 2. példa: Szkopin-berizhidriléter {6,7/5 "-epoxi-tropin-Sa-benzhidriléter). 25 g 6/?-oxi-tropinont 150 ml sbaz. piridinben és 100 ml ecetsavainhidridben oldunk, majd az oldatot szobahőmérsékleten 48 óra hosszat állni hagyjuk. Ezután a piridin legnagyobb részét és a felesleges ecetsavanhidridet vákuumban elpárologtatjuk, a maradékot 150 ml kloroformmal felvesszük és kétszer mossuk 50—50 ml jégbehűtött, telített, vizes szódaoldattal. A kloroformos oldatot magnéziumszulfonáton szárítjuk, a kloroformot vákuumban elpárolgtaitjuk és a maradékot nagyvákuumban, desztilláljuk,amikor is. a 6^-acetoxi-tropinon 0,8 mm Hg-oszlop nyomás alatt 129—132 C° hőmérsékleten desztillál át. A metanol és éter elegyéből átkristályosított hidrdbromid 192—194 C°-on bomlás közben olvad. Az ugyancsak metanol és éter elegyéből kristályosított hidroklorid 199—200 C°-on olvad' bomlás közben. 5,6 g e^-acetoxi-tropinon 15 ml afosz. metanollal készített oldatát 8 óra hosszat, hidrogénezzük 45 C° hőmérsékleten, Raney-nikkel katalizátor jelenlétében, autoklávban, 60 atm. kezdeti nyomás alatt. Ezután a katalizátort kiszűrjük, az. oldószert vákuumban ledesztillálj ufc és a. maradékot, nagyvákuumban desztilláljuk; a ö^-aeetoxi-tropin 0,08 mim Hg-oszlop nyomás alatt 130 és 133 C° közötti hőmérsékleten desztillál át. Ez a vegyület némileg higroszikópoB. A metanol és éter elegyéből átkristályosított 6/?-acetoxi-tropin-naftalin-l,5-diszulfonát 237—239 C°-on olvad bomlás közben. 10 g 6^-acetoxi-tropin és 2,6 g natriumkarbonat elegyéhez keverés közben, 110 C° hőmérsékleten, 1 óra alatt hozzáiosepegtetjük 13,6 g difearülbrómmetán 6 ml aíbsz. benzollal készített oldatát. Ezután a reakcióé-legyet további keverés közben 4 óra hosszat tartjuk 125 C° hőmérsékleten. Lehűlés után 100 ml vizet és 100 ml benzolt adunk hozzá, összerázzuk, majd a benzolos réteget elválasztjuk és a vizes réteget még összesen 160 ml benzollal' extrajbáljuk. Az. egyesített benzolos kivonatokat
