147111. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kristályos oxitetraciklin savval képzett sójának és/vagy oxitetraciklin amphoter dihidrátnak előállítására
2 147.111 ban 34 C°-on vízmentessé desztilláltuk. Az azeotrópos desztilláció befejeztével a koncentrátum térfogata 130 ml volt. Ehhez adtunk 20 ml 28%-os sósavas metanolt és a kivált oxitetraciklin hidrokloridot kiszűrtük. Ezt 25 ml 5%-ois sósavas metanollal szuszpendáltuk, további két alkalommal 15— 15 ml 5%-os sósavas metanollal átmostuk, majd 120 ml vízben oldottuk, 1,5 g aktív szénnel szenezvük, szűrtük és 2n lúggal >pH 6-nál kicsaptuk az oxitetraciklin amphoter dihidrátot. Ezt szűrtük, vízzel egyszer szuszpendáltuk és egyszer átmostuk, majd 35 ml acetonnal felszuszpendáltuk, leszűrtük és szárítottuk. A kapott termék súlya 22,3 g, ami a szűrtlé hatóanyag-tartalmának 65,58 százaléka volt. 2. Kiindultunk 52 g hatóanyagot tartalmazó fermentléből, melyből nyert catexolos (cetilpiridiniumklorid) kvaternersó 55% nedvességet tartalmazott. Ezt 1000 ml 18%-os sósavas etanollal oldottuk, szűrtük és kétszer 100—100 ml 5%-os sósavas etanollal átmostuk a kiszűrt szennyezéseket. Az egyesített etanolos oldatot 3400 ml benzol jelenlétében vákuumban 39 C°-on desztilláltuk. A terner azeotrop ledesztillálása után a vízmentes oldatból 28%-os sósavas etanollal kicsaptuk az oxitetraciklin hidrokloridot. Ezt. szűrés után 5%-os sósavas etanollal szuszpendáltuk, kétszer mostuk és 180 ml vízben oldottuk. Szenezés után az ismert módon kicsaptuk a kristályos oxitetraciklin amphoteric Szűrtük, vízzel szuszpendáltuk, ill. mostuk, majd acetonnal víztelenítettük és szárítottuk. A termék súlya 33,25 g, a szűrtlé hatóanyag-tartalmának 63,94%-a. 3. Kiindultunk 255 g oxitetraciklint tartalmazó fermentléből, melyből nyertünk 996 g nedves catexolos (cetilpiridiniumkloridos) kvaternersót, kb. 50% nedvességtartalommal. Ezt 3000 ml metanollal oldottuk, amelyet előzőleg 300 ml, 28%-os sósavas metanollal megsavanyítottunk, a kiszűrt szennyezéseket kétszer 1000 ml 5%-os sósavas metanollal átmostuk és az egyesített metanolos oldatokat 6400 ml benzollal elegyítettük. Az azeotrop desztillációt 28 Cc -on végeztük. A visszamaradt 750 ml vízmentes oldószerből kb. 100 ml 28%i-os metanollal kinyertük az oxitetraciklin hidrokloridot. Ezt az előbbiek szerint dolgoztuk fel oxitetraciklin amphoter dihidráttá. A termék súlya 178 g, a kitermelés 69,8% volt a fermentlé hatóanyag-tartalmához viszonyítva. 4. Kiindultunk 28 g hatóanyagot tartalmazó fermentléből, melyből nyert sterogenolos (cetylpiridiniumbromid) kvaternersó 65% nedvességet tartalmazott. A fenti szűrőnedves anyaghoz; 50 ml 30%~os sósavat adtunk és így azt oldatba vittük, majd a szennyezéseket kiszűrtük. A kapott sósavas vizes oldathoz 2200 ml benzolt adva a víz jelentős részét azeotróposan vákuumban 38—40 C°-on desztilláltuk. A bepárolt koncentrátumból 15 ml 28%-os sósavas metanol adagolással kicsaptuk az oxitetraciklin hidrokloridot, melynek a további feldolgozása az előbbiek szerint történt kristályos oxitetraciklin amphoterré. A termék súlya 17.98 g, 64,2%-a szűrtlé hatóanyag-tartalmának. 5. 41 g hatóanyagot tartalmazó fermentléből in-A. kiadásért felel: a Közgazdasá, 601094. Terv Nyomda, Budapes dúltunk ki, melyből nyert sterogenolos (cetylpiridiniumbromid) kvaternersó 57% nedvességet tartalmazott, Ezt 850 ml 5%-os sósavas metanollal oldottuk, szűrtük és a .szűrlethez; 75 ml piridint adtunk, majd 3200 ml benzol jelenlétében a vizet azeotróposan ledesztilláltuk 38 C°-on. A bepárolt koncentrátumból 18 ml 28%-os sósavas metanollal kicsaptuk az oxitetraciklin hidrokloridot. Kristályos amphoter dihidráttá való átalakítás az előbbiek szerint. A termék súlya 28,82 g, a kiindulási hatóanyag 70,3%-a. 6. 30 g 76%-os tisztaságú oxitetraciklin amphoter t szuszpendáltunk 140 ml vízben és a szuszpenzióhoz 15 ml 30%-os sósavat adva oldatba vittük a hatóanyagot, A vizes oldathoz 3500 ml toluolt adtunk és a víz jelentős részét azeotróposan ledesztilláltuk. A bepárolt koncentrátumhoz további 10 ml 28%-os sósavas metanolt adtunk és így kicsaptuk az. oxitetraciklin hidrokloridot, A továbbiakban a már ismert módon állítottuk elő a kristályos oxitetraciklin amphoter dihidrátot, A termék súlya: 18,47 g, 81%-a a 100%-os tisztaságú kiindulási anyagnak. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás kristályos oxitetraciklin savval képzett sójának és/vagy oxitetraciklin amphoter dihidrát előállítására azáltal jellemezve, hogy az; oxitetraciklinnek valamely kvaternerammónium sóval, célszerűen alkilpiridinium halogeniddel többértékű fém iónok jelenlétében lúgos közegben képezett oxitetraciklin komplex só szűrőnedves formájából kiindulva, az oxitetraciklint savat tartalmazó, vízzel korlátlanul elegyedő oldószerrel, célszerűen alacsony szénatomszámú alkoholokkal vagy savas vízzel kioldjuk és a nem oldódó szennyezések elkülönítése után az oxitetraciklin vizes oldatából, ill. vizes oldatának vízzel korlátlanul elegyedő oldószerrel, célszerűen alacsony szénatomszámú alkohollal való elegyítése után a vizet eltávolítjuk, majd a visszamaradó szerves oldószeres oldatból, sósavat tartalmazó metil- vagy etilalkohollal leválasztjuk az oxitetraciklin sósavas sóját, ezt az anyalúgtól elkülönítve az oldószertől való megszárítás nélkül vízben feloldjuk és a vizes oldatból lúg hozzáadására pH 5,5—6,5 értéknél kristályos formában nyerjük az oxitetraciklin amphoter dihidrátot. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás kiviteli módja, azáltal jellemezve, hogy az oxitetraciklin vizesszerves oldószeres oldatából a vizet azeotrópos desztillációval — azeotrópot képző, vízzel nem elegyedő oldószer, pl. benzol, széntetraklorid, tetraklóretán, triklóretilén, toluol hozzáadása után — csökkentett vagy normál nyomáson távolítjuk el. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás kiviteli módja, azáltal jellemezve, hogy az oldat, melyből a vizet azeotrópos desztillációval távolítjuk el, a víztartalmú oxitetraciklin kvaternersónak savanyú vizes vagy savanyú vizes-szerves oldószeres oldásával készült vagy az oxitetraciklinnek egyéb savanyú vizes, vagy savanyú vizesnszerves oldószeres oldata, ill. ezeknek neutralizálás vagy lúgosítás utáni szuszpenziója vagy oldata. ;1 és Jogi Könyvkiadó igazgatója V., Balassi Bálint utca 21-23.
