147029. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a Reichstein-féle S-anyag előállítására
Megjelent: 1960. május 31. ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS 147.029. SZÁM ' 12. p. 11—17. OSZTÁLY — ME-369. ALAPSZÁM Eljárás a Reichstein-féle S-anyag előállítására E. Merck Aktiengesellschaft, Darmstadt (Német Szövetségi Köztársaság) A bejelentő által megnevezett feltalálók: Dr. Brückner Klaus oki. vegyész, Darmstadt, dr. Metz Harald oki. vegyész, Darmstadt Ä bejelentés napja: 1959. március 27. Német Szövetséges Köztársaságbeli «elsőbbsége: 1958. március 29. A Reichstein-féle S-anyag a mellékvesekéreg legfontosabb hormonjai közé tartozik; ez az anyag ma egyúttal kiíndulóanyagul is szolgál a hidrokortizon mikrobiológiai szintéziséhez. Már többféle módszer ismeretes, a Reichsteinféle S-anyag előállítására, e módszerek termelési hányada azonban még nem. elégíti ki a gyakorlati követelményeket. A Reichstein-féle S-anyag első technikailag is alkalmazható szintézisét — dioszgeninből kiindulva — Julian és munkatársai közölték 1950-ben (Journal of the American Chemical Society 72, 5145 [1950]). Ezzel a 10 lépéses szintézissel 24%-os optimális termelési hányaddal állíthatjuk elő a Reichstein-féle S-anyag 21-acetátját. Kitűnt azonban, hogy ennek a termelési hányadnak a rendszeres reprodukálása rendkívül nagy nehézségekkel jár. A Reichstein-féle S-anyag egy további előállítási módszerét Ringold és munkatársai dolgozták ki 1956-ban (Journal of the American Chemical Society 78, 820 [1956]). Ez a szintézis ugyan valamivel jobb termelési hányadot ad, az eljárás, azonban 11 reakciólépés végrehajtását teszi szükségessé. A Reichstein-féle S-anyag legújabb szintézisét Ringold és Stork dolgozták ki (Journal of the American Chemical Society 80, 250 [1958]). E ezerint az eljárás szerint, a 16«, 17a-oxido-5-pregnén-3/?-01--20-ont 6 lépésben alakítják át. a Reichstein-féle S-anyaggá. Ez a módszer tehát a szükséges reakciólépések számának lényeges mértékű csökkentését tette lehetővé, hátránya azonban, hogy a közbenső termékként keletkező 4-pregnén-17a-01-3,-20-dionn.ak a 21-helyzetben való jódozása nem folyik le egységesen. A jelen találmány célkitűzése olyan eljárásnak a kidolgozása volt a Reichstein-féle S-anyag szintézisére, amely lehetőleg csekély számú reakciólépésből áll, nagy termelési hányadot ad, ipari méretben végrehajthatók és emellett nem igényel különleges készülékeket. Azt találtuk, hogy a Reichstein-féle S-anyag (az alábbi vázlatos képletsorozatban az [V] képlet) négy reakciólépésben, a legjobb termelési hányaddal oly módon állítható elő, ha kiindulási anyagként 5,16,/J,21-tribróm-pregnán-3,17«-diol-20-on-3--acetátból (la) vagy 5,16/-diklór-21-bróm-pregnán-3,^,17,a-diol-20-on-3-acetátból (IV) indulunk ki a szintézis során. Ennek megfelelően a találmány tárgyát a Reichstein-féle S-anyag olyan előállítási eljárása képezi, amelynek során 5,15/',21-tribrórn-pregnán-3,17«~ -diol-20-on-3-acetátot (la) alkálíacetáttal való kezelés útján, önmagában ismert módon 16«, 17a-oxido~ -5-pregnén-3^,21-diol-20-on-3,21-diacetáttá (Ha) és/vagy 5,16i#-diklór-2 l-bróm-pregnán-3/?, 17a-diol-20~on~3-acetátot (Ib) ugyanilyen módon 16a, 17a-oxido~5-klór-3,21~diol-20~on-3,21-diacetáttá (IIb) alakítunk át, az így kapott (IIa) és/vagy (IIb) vegyületet halogánhidrogénsavval, majd ezt követően redukálószerekkel való kezelés, útján, önmagában ismert, módon 5-pregnén-3.íí,17«-21-triol-20-on-3,21--diacetáttá (IV) alakítjuk, majd ezt a diacetátot Flavobacterium dehydrogenans mikroorganizmussal vagy valamely e mikroorganizmusból előállítható enzimkészítménnyel önmagában ismert módon biológiai kezelésnek vetjük alá, végül pedig az ily módon kapott Reichstein-féle S-anyagot (V) önmagában ismert módon elkülönítjük a reakcióelegyből. A fent leírt szintézis képletekkel kifejezve vázlatosan az alábbi módon folyik le:
