146877. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,2,2,6,6-pentametil-piperidin előállítására

Megjelent: 1960. május 31. ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS 146.877. SZÄM 12. p. 1-5. OSZTÁLY - G 0-685. ALAPSZÁM SZOLGALATI TALÁLMÁNY Eljárás 1,2,2,6,6-pentametil-piperidin előállítására Gyógyszeripari Kutató Intézet, Budapest Feltalálók: Dr. Rados Márta és dr. Vargha László A bejelentés napja: 1959. március 26. Az 1,2,2,6,6-pentametil-piperidin savanyú bórkősavas sója értékes gyógyászati hatású anyag, amely az irodalom.1

szerint

2 mol 2,2,6,6-tetrametil-piperidin 1 mol p-toluolszulfonsav-metilészterrel történő metilezésével állítható elő. A keletkezett 1,2,2,6,6-pentametü-piperidin a reakcióelegyben kiváló 2,2,6,6-tetrametil-piperidm-p^toluolszulfonsavas só mellől éterrel oldható ki. , A fentiekben ismertetett eljárás több hátránnyal rendelkezik. Egyik hátránya, hogy az; alkalmazott 2 mol 2,2,6,6-tetrametil-piperidinből csak 1 mol metileződik, a fennmaradó 1 molnyi mennyiség p-toluolszulfonsavas só formájában van jelen, amelyből a. 2,2,6,6-tetrametil-piperidint csak lúgos kezelés és tisztítás útján lehet újra használható minőségben visszanyerni. Ha azt feltételezzük, hogy a visszanyerés 100%!-os elméleti kitermeléssel vitelezhető ki az l,2,2,6,6^pentametil-piperidin 2,2,6,6--tetrametil-piperidmre számított kitermelése akkor is csak mindössze 66%. Az alacsony "kitermelés és a 2,2,6,6-tetrametil-piperidin visszanyerésével kapcsolatos többletráfordítások az eljárás iparszerű alkalmazása szempontjából lényeges hátrányokat jelentenek. További hátránya az eljárásnak — különösen nagyobb léptékben történő iparszerű kivitelezés esetén — hogy a 2,2,6,6-tetrametil-piperidin p-toluolszulfonsavmetilészterrel melegítve a reakció hirtelen indul be, nehezen tartható kézben és túlmelegedés folytán az anyagok károsodhatnak. Igen nagy nehézséget jelent a kivitelezésnél az is, hogy a keletkező 2,2,6,6-tetrametil-piperidin-p-toluolszulfonsavas só összeálló tömeget képez és mellőle igen körülményes •— különösen nagyobb mennyiségekkel dolgozva —• a hasznos végtermék kivonatolása. Vizsgálataink során azt találtuk, hogy formaiint és hangyasavat alkalmzva, a 2,2,6,6-tetraimetilpiperidin metilezését az irodalomban leírt eljárásnál lényegesen egyszerűbben, jobb kitermeléssel és a fentiekben ismertetett hátrányokat kiküszöbölve végezhetjük. Az általunk elért eredmény meglepő, mert az' idézett cikk alapján az nem volt előre látható. Az idézett cikk ui. kifejezetten leszögezi egyrészt, hogy ha az 1,2,2,6,6-pentametilépiperidin p-toluolszulfonsavas sójából lúggal kíséreljük meg a bázis felszabadítását, úgy nem 1,2,2,6,6-pentametil-piperidin, hanem 2,2,4,6-tetrametilHpiperidin képződik, másrészt azt, ihogy formaimnál és hangyasavval jól csak a kevésbé gátolt cisz;-2,6-dimetil-piperidin, valamint a 2,2,4-trimetil-piperidin metilezhetők, a jobban gátolt 2,2,6-triimetil-piperidin és a 2,2,6,6--tetrametil^piperidin viszont jó kiteirmeléssel csak p-toluolszulfonsavmetüeszterrel metilezhetők. Találmányunk eljárás 1,2,2,6,6-pentametil-piperidin előállítására 2,2,6,6^tetrametil-píperidin formalin! és hangyasav elegyével történő metilezésével. A végterméket célszerűen úgy különítjük el,, hogy a reakcióelegyben a metilezett termék sóját képezzük ásványi savval, pl. sósavval vagy kénsavval, a folyadék egy részét lepároljuk a hangyasav és a formalin nagyobb részének eltávolítása céljából, majd a bázist lúgos kémhatású vegyülettel, célszerűen alkálihidroxiddal felszabadítjuk és a vizes résztől elválasztjuk. Eljárásunk kivitelezését az alábbi példák szemléltetik: 1. 1000 g tiszta tetrametil-piperidinhez hozzáadunk 2000 ml 85%-os hangyasavat és 1200 ml 40%-os formaiint és 8 óra hosszat forraljuk, majd az oldatot lehűtjük és hozzáadunk 700—750 ml konc. sósavat és az oldatot térfogatának felére bepároljuk. Az; így kapott oldatot hűtés közben mintegy 6000 ml 20%-os nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk, amikor is kiválik a pentametil-piperidin bázis. Éterrel, vagy benzollal kirázzuk, az éteres vagy benzolos oldatot nátriumszulfáttal megszárítjuk és bepároljuk. A bázist közönséges nyomáson (f. p.: 182—188°) desztilláljuk. Kitermelés 820—840 g. 2. Ugyanúgy járunk el mint az 1. példában, de az oldathoz sósav helyett 1000; ml 35%-os kén-