146737. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetracyklin származékok előállítására
o Megjelent: 1960. április 30. ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS 146.737. SZÁM 12. o. 25. OSZTÁLY — Cl—288. ALAPSZÁM Eljárás tetracyklin származékok előállítására Bejelentő: Chinoin Gyógyszervegyészeti Gyár, Budapest. Feltaláló: Feuer László, Szőke Sándor, Szentmiklóssy Péter vegyészmérnökök. A bejelentés napja: 1959. január 5. A tetraciklin és tetraciklin-szánmazékak eddig ismertett sói általában vízoldhatóak. Vizes oldatban a sók hidrolizálnak és a szabad tetraciklin ül. származékbázis csapódik ki, lúg vagy savfelesleg hozzáadása nélkül is. A tetraciklin hidroklorid 10%-os vizes oldata például, melynek pH-ja 2,5, mintegy 10 perc/állás után hidrolizál és az amfoter kristályos tetraciklin bázis kicsapódik. Az oldat erőseibb megsavanyításával a hidrolízis megakadályozható, azonban az ilyen oldat nem alkalmas parenterális kezelés céljára. A találmány olyan vízoldlható tetraciklin ill. tefrraciklin-származék-só előállítása, amelynek vizes G«£ oldata semleges kémhatású és a só vizes oldatban nem hidrolizál. Ezen tulajdonságok alapján az előállított vegyületek a parenterális gyógykezelés igényeit kielégítik. A vegyületek a biológiai aktivitás csökkenése nélkül állíthatók elő. Azt találtuk, hogy tetraciklin, oxitetraciklin vagy klórtetraciklin bázist ill. ezen vegyületek valamely sóját formaimnál vagy formaldehiddel és valamely erős szerves bázissal reagáltatva a fenti körülményeknek megfelelő termékhez jutunk. A reakció folyamán a következő képletű vegyület keletkezik: CÜNHa vagyis a tetraciklin molekula 9. számú szénatomához egy metiléngyökön keresztül kapcsolódik a nevezett szerves amin. Fenti reakció során azonban olyan vegyület is keletkezhet, amelynél a 7. sz. szénatomhoz kötődik a metiléncsoporton át az aminóvegyület. Kiindulási anyagként a tetraciklin, oxitetraciklin, vagy klórtetraciklin bázist, vagy valamely sóját alkalmazhatjuk. Így használható a dihidrát, hidroklorid, kalcium-, magnézium só, kalciumklorid kettős só, citrát, foszfát stb. Szerves aminóvegyületként igen előnyösen alkalmazhatunk nitrogéntartalmú heterociklusokat. Használhatunk azonban aromás vagy alifás aminokat is. A találmány szerinti eljárás kivitelezésekor a tetraciklin bázist valamely alkalmas oldószerben {pl. alkoholban) szuszpendáljuk, majd hozzáadjuk az amint, ekvivalens mennyiségben, vagy feleslegben. (Célszerű 1—1,5 mól amint használni). Ekkor a vegyületek sóképződés következtében oldatba mennek. Ezután formaldehidet vagy formaiint adunk az elegyhez és 20—80 C°-on kondenzáljuk a vegyületeket. A reakciótermék szép, tűs kristályok alakjában nyerhető, kívánt esetben sóvá (szerves vagy szervetlen) alakítható. Igen előnyös a hidroklorid vagy aszkorbinát. Példák. 1. 100 g oxitetraciklint 2000 ml aibs. metanolban oldunk, melyben előzőleg 2,5 ml piperidint oldottunk. Az oldatot 2 g aktív iszénnel derítve szűrjük, majd 40 ml cone vizes formalinnal reagáltatjuk, 2 órán keresztül, keverés köziben. A hőmérséklet 30—35 C°. A kivált kristályos termék súlya 110 g. O. p: 165—175 C (bomlik). $C° =—152 °, 10*/0 -os oldatban, n/10 sósavban.
