146703. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a Vinca minor alkaloidjainak elkülönítésére

o Megjelent: 1960. május 15, W\ x ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMILE1RÁ 146.703 SZÁM 12. p. 11—17. OSZTÁLY — Rí—195. ALAPSZÁM Eljárás a Vinca minor alkaloidjainak elkülönítésére Richter Gedeon Vegyészeti Gyár RT., Budapest Feltalálók: Szász Kálmán oki. gyógyszerész, oki. vegyész, laboratóriumvezető, Kováts Tibor oki. vegyész, dr. Szporny László orvos A bejelentés napja: 1959. január 20. Ismeretes, hogy az Apocyanaceae családjába tartozó Vinca minor L. (magyar nevén: télizöld meténg) hosszantartó vérnyomáscsökkentő hatású alkaloidokat tartalmaz.. Korábbi szerzők (Pailer és Belohlav, Mh. Chem 85. 1055 [1954]) megállapításai szerint a drogból két hatásos alkaloid különíthető el, a vinkamin és az izovinkamin, tartalmaz azonban ezek mellett a drog kísérő alkaloidokat is, amelyektől a vinkamint és izovinkamint el kell választani. A vinkamin és izovinkamin kísérő alkaloidoktól mentes tiszta készítmény alakjában való előállítására vonatkozólag viszonylag kevés adat található a szakirodalomban. A fent említett szerzők a drog besűrített benzolos kivonatát 5%-os kénsawal rázzák ki, majd a kénsavas oldatból, az oldat ammóniával történő meglúgosítása után ismét szerves oldószerbe, kloroformba viszik át az alkaloidokat, ennek az oldatnak a bepárlása után éterben oldják és ebből kristályosítják ki az alkaloidokat, amelyeket végül frakcionált kristályosítással tisztítanak tovább. Scheindlin és Rubin (J. Am. Pharm. Assoc, Sei. Ed. 44, 330 [1955]) a nyers benzolos kivonatot légáramban, hevítés nélkül szárazra párolták, a maradékot 0,5%-os sósavval extrahálták, ammóniával meglúgosították az oldatot, a csapadékból vízmentes éterrel vonták ki az alkaloidokat, majd az oldatot Brockmann alumíniumoxidon való adszorpcióval tisztították, végül pedig kristályosítással nyerték ki az alkaloidokat. Mindezek a módszerek eléggé bonyolultak, viszonylag igen rossz (0,03—0,05 g/kg) termelési hányadokat adnak, ipari megvalósításuk nehézkes és igen költségessé teszi a gyógyászati célra alkalmas tiszta alkaloidkészítmény előállítását. A Vinca minor alkaloidjainak gyógyászati alkalmazása szempontjából tehát nagy jelentősége van olyan eljárás kidolgozásának, amely a gyógyászatilag kedvező hatású főalkaloidok egyszerű módon, jó hatásfokkal történő elkülönítését teszi lehetővé. A jelen találmány tárgyát ilyen, iparilag jól használható, egyszerű eljárás képezi. A találmány alapjául az a felismerés szolgál, hogy a drog nyers kivonatában jelen levő alkaloidok egymással nem keveredő oldószerekben való megoszlási hányadosa az egyes alkaloidok esetében különböző módon függ a közeg pH-értékétől. A Vinca minor gyógyászatilag kedvező hatású főalkaloidjai e szempontból a kísérő alkaloidoktól erősen eltérő módon viselkednek, így meghatározott, szűk pH-értékhatárok között dolgozva a vinkamin és az izovinkainin szelektíven, jó, az eddig ismert módszereket kb. tízszeresen felülmúló termelési hányaddal vonható ki a többi kísérőalkaloid mellől. Az a pH-tartomány, amelyben ezt a megoszlásos elkülönítési műveletet végezni kell, a találmány értelmében 4,0 és 5,5 között van, ebben a pH-tartományban szerves oldószeres oldatból szelektíven a vinkamin és az izovinkamin megy át a vizes fázisba, míg a jelen levő kísérő alkaloidok pH = 2 körül vonhatók ki vízzel a szerves fázisból. A találmány szerinti eljárás lényege tehát az, hogy a Vinca minor összes alkaloidjait tartalmazó nyers, vízzel nem keveredő szerves oldószeres — célszerűen pl. toluolos — kivonatot 4,0 és 5,5 közötti — célszerűen 4,5 körüli — pH-értékű vizes oldattal rázzuk ki. A fázisok különválasztása után a vinkamin és az izovinkaimin gyakorlatilag teljes egészében a vizes fázisban, míg a kísérő alkaloidok a szerves oldószeres fázisban találhatók. Amennyiben ezeket is ki akarjuk nyerni, úgy 2 körüli pH-értéken újabb vizes kivonatolást végzünk, ily módon ezek • a kísérő alkaloidok mennek vizes oldatba. A vinkamin és izovinkamin a vizes oldatból azután már ismert módszerekkel nyerhető ki tiszta állapotban. A szerves oldószeres nyers kivonat megfelelő pH-értékű vizes oldattal való kivonatolását a találmány szerinti eljárás ipari megvalósítása esetén az ismert nagyhatásfokú, többfokozatú érintkeztetéssel dolgozó ellenáramú készülékek alkalmazásával végezhetjük. Ilyen készülékek alkalmazása esetén — amennyiben mind a vinkamint és izovinkamint, mint pedig a kísérő alkaloidokat ki %