146680. lajstromszámú szabadalom • Eljárás Ls(+)- és Ds(-)-treo-béta-p-nitrofenilszerin-n-butilészter előállítására
u Megjelent: 1960. május 15. ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS 146.680. SZÁM 12. q. OSZTÁLY — GO—612. ALAPSZÁM SZOLGALATI TALÁLMÁNY Eljárás Ls (+)- és D* (—)-treo-^-p-nitrofenilszerin-n-butilészter előállítására Gyógyszeripari Kutató Intézet, Budapest Feltaláló: Hajós Andor A bejelentés napja: 1958. január 22. Azt találtuk, hogy Ls (+)- és D s (— )-tveo-ß~p-nitrofenilszerin-n-butilészter igen előnyösen, jó kitermeléssel előállítható, amennyiben a racem treo-^-p-nitrofenilszerin-n-butilésztert d-kámforszulfosawal (Reychler-féle, kámfor-^-szulfosav) rezolváljuk. Az irodalomból ismeretes, hogy racem aminosavésztereket optikailag aktív savakkal izomérjeikre lehet bontani úgy, hogy a racem aminosavésztert az optikailag aktív savval diaszteraomér sópárokká egyesítjük és ezeket a megfelelő oldószerből szétkristályosítjuk. Ilyen módon állítottak elő L-fenilalanin-, L-valin, és N^alanin-etilésztert difoenzoil-d-borkősav segítségével (Chem. Ber. 00, 1275 [1957], a régebbi irodalmat lásd ugyanott). Hasonlóképpen ismeretes, hogy a treo-/^-p-nitrofemlszerinészterek szintén optikai izomérjeikre bonthatók ezzel a módszerrel. így pl. a treo-^-p-nitrofenilszerin-etilésztert tejsavval (Bull. Soc. Chim. France 1955. 145. lapaljai jegyzet), brórnkámforszulfosavval (1.068727 sz. francia szab.) és dibenzoil-d^borkősavval (48.135 sz. indiai szab.) bontották optikai izomérjeikre. A két utóbbi eljárás azonban gyakorlatilag nem jelentős, mivel a diásztereomér sópárok között nincs meg az az oldhatóságkülönbség, mely szükséges ahhoz, hogy a megfelelő1 oldószerben aránylag kevés kristályosítás után optikailag tisztán legyenek a kívánt sópárok előállíthatók. A brómkámforszulfosav csak igen körülményesen előállítható vegyület. Az első módszerről még nincsenek kísérleti adatok. Hasonlóképpen ismeretes, hogy a treo-^-p-nitrofenilszerin-metilészter d-borkősavval optikai izomérjeire bontható (osztrák szab. 191.411 sz., Chem. Ber. 90, 2093 [1957], 143.897 sz. magyar szabadalom). Ez az eljárás iparilag is megvalósítható, de csak vízmentes közegben, vízmentes alkoholokban hajtható végre. A treo-^-p-nitrofenilszerin-etilész^ ter azonban borkősavval nem rezolválható. Meglepő módon azt találtuk, hogy egy másik eddig még elő nem- állított származék, a treo-^-p^nitrofenilszerin-n-butilószter, amely bár alacso-1 nyafofo olvadáspontú és gyengébb kristályosodási hajlamú, mint a metilészter, a könnyen előállítható d-kámforszulfosawal szerves oldószeres, vizes-szerves oldószeres, ill. vizes közegben igen jó' kitermeléssel bontható optikai antipódjaira. Oldószerül használhatók alkoholok, vizes alkoholok, ill. egyéb oldószer-elegyek, pl. vizes aceton, kloroform-alkohol, észter^alkoJhol-elegyek, vizes dioxán, dioxán-alkohol stb. Végül használható víz is. Alkohol használata esetén célszerű a n-butanol használata, mert mint észter komponens is ez van jelen. Először az Ls (-(-)-treo-^-p-nitrO'fenilszierin-n-butilészter d-kámforszulfonátja válik ki, a legtöbb esetben optikailag tiszta formában úgy, hogy további kristályosításra általában már nincs szükség. A termelés 85% körül van. A kapott sót vízben melegen oldjuk és az oldatot gyengén lúgos pH-ra állítjuk be. Eközben olyan mértékben hűtjük az elegyet, hogy az el nem reagált kámförszulfonát még ne váljék ki. Az elbontáshoz általában bázisok használhatók, pl. alkálihidroxidok, alkálikarbonátok, alkálihidrokarbonátok, ammónia stb. Kicsaphatók azonban az észterek ásványi savas sók alakjában is. A D5 (—)-treo-/?-p-nitrofenilszerin-n-butilészter az anyalúgban oldva levő d-kámforszulfonátból hasonló módon nyerhető ki. Tisztítása céljára alkalmas pl. a butanol-dietiléter elegyből történő átkristályosítás. Érdekes módon sem a metil-, sem az etil-, sem a propilészter nem rezolválható kámforszulfosavval és ezért tekintjük .meglepőnek, hogy a n-butilészter kámforszulfosawal rezolválható. Eljárásunk alkalmazása esetén tehát vizes, vagy vizes-oldószeres közegben is dolgozhatunk és a sóképzéshez a könnyen hozzáférhető kámforszulfosavat használhatjuk fel. A racem treo-^-p-nitrO'fenilszerin-n-butilészter, amely eddig még nem volt ismertetve az irodalomban, a szokásos módszerekkel könnyen és jó kitermeléssel előállítható a következőképpen: 00 ml n-butanolt jegelés közben sósavval telítünk,
