146580. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-klór-7-szulfonamido-1,2,4-benzotiadiazin 1,1-dioxid és a 3-as szénatomon helyettesített származékainak előállítására

c? Megjelent: 1960. április 30. ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS 146.580. SZÁM 12. p. OSZTÁLY - KO-1294. ALAPSZÁM SZOLGALATI TALÁLMÁNY Eljárás 6-klór-7-szulfonamido-l,2,4-benzotiadiazin-l,l-doxid és a 3-as szénatomon helyettesített származékainak előállítására Chinoin Gyógyszervegyészeti Gyár, Budapest Feltalálók: König Rezső és dr. Földi Zoltán vegyészmérnökök, mindketten Budapesten A bejelentés napja: 1958. május 21. Ismeretes, hogy a 6-klór-7-szulfonamido-l,2,4--benzotiadiazin-l,l-dioxid értékes gyógyhatású vegyület. Ez előállítható olyképpen, hogy a 3-klór—4,6-diszulfonamido-anilint tömény hangyasavval hevítik. Azt találtuk, hogy 6-klór-7-szulfonamido-l,2,4--benzotiadiazin-l,l-dioxid és a 3-as szénatomon helyettesített származékai előnyösen állíthatók elő olyképpen, hogy 6-klór-7-szulfonarnido-l,2,4-benzodihidrotiadiazm-l-,l-dioxidot, vagy ennek a 3-as szénatomon helyettesített származékát oxidáló behatásnak vetjük alá. A fentebb megnevezett kiindulási anyagok az; irodalomban eddig nem ismeretesek. Ezek a vegyületek előállíthatók pl. a KO—1290 magyar szabadalmi bejelentésünkben ismertetett módon. Az oxidáló behatást célszerű permanganáttal végezni, mint pl. káliumpermanganáttal. A közeg, amelyben az oxidációt végezzük, általában lehet olyan, mint amilyeneket permanganates oxidációnál használni szoktak. Igen előnyösnek találtuk azt a foganatosítási módot, melynél az oxidációt vizes lúgos közegben végezzük. Ha lúgként nátxiumhidroxidot alkalmazunk és kb. 2 mol nátronlúgot veszünk 1 mol kiindulási anyagra, akkor a kiindulási termék, valamint az oxidáció terméke oldatban marad. Azt találtuk, hogy előnyös gyógyászati hatású termékekhez különösképpen akkor jutunk, ha a dihidrotiadiazin gyűrű 3-as szénatomján helyet foglaló helyettesítő legfeljebb négy szénatomot tartalmazó alkil-csoport. Ilyen alkil-csoport elő^nyösen lehet a metil-csoport. Ugyancsak előnyös kiindulási vegyület az, aminél a dihidrotiadiazin gyűrű 3^as szénatomján két hidrogén atom van. Az eljárás számos tekintetben variálható. Így pl. a kiindulási vegyület 3-as szénatomján triklórmetilcsoport is lehet. Az oxidáció hőfokát illetőleg tág variációk lehetségesek; a szobahőfoktól 50—60°-ig terjedő hőmérsékletet igen előnyösnek találtuk. A permanganát fogyása meglehetősen gyors. Az eljárás egyéb részletei a példákban találhatók. Példák: 1. 8,9 g 6-klór-7-szulfonamido-l,2,4-benzodihidrotiadiazin-l,l-dioxidot (o. p. 258°) feloldunk 50 ml n nátronlúg és 20 ml víz elegyében és 56 ml 6%-os vizes kálium-permanganátot öntünk részletekben, vagy esetleg egyszerre az előző oldathoz. A hőmérséklet 40—45°-ra emelkedik. Néhány óráig állni hagyjuk. A permanganát szín már korábban eltűnik. A barna csapadékot szűréssel eltávolítjuk, vízzel kimossuk és a sárga szűrletet kb. pH = 3-ra állítjuk be (ehhez kb. 4,7 ml tömény sósavat használhatank). Kristályos csapadék válik ki; kb. 1 óráig jeges vízben hűtjük, azután a kristályokat szívós'űrőn elkülönítjük, vízzel halogénmentesre mossuk (3x4 ml és 1x2 ml víz volt ehhez szükséges). A megszárított termék (6-kór-7-szulfonamido-l,2,4-benzotiadiazin-l,l-dioxid) súlya: 8,4 g körüli; o. p.: 347° (bomlás). 2. 6,2 g 6-klór-7-szulfonamido-3-metil-l,2,4-benzodihidrotiadiazin-l,l-dioxidot (o. p. 246° bomlás közben) feloldunk 40 ml n.nátronlúg és 60 ml víz elegyében. A hideg oldathoz 40 ml 6%-os káliumpermanganát vizes oldatot adunk és kb. 1/2 órán át 50°-on keverjük. Az esetleg megmaradó permanganát színt néhány csepp biszulíi1>o<ldattal eltüntetjük. A mangános csapadékot leszűrjük, 30 ml vízzel mossuk. A sárga színű szűredéket kb. 1 g szénnel derítjük és a szénről nyert csaknem színtelen oldatot kb. 4 ml tömény sósavval pH = 2—3 körüli kémhatásra állítjuk be. Az egyenletes tűkben kiváló kristályokat jeges vízben való állás után szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és megszárítjuk. Az így nyert 6-klór-7TSZulfonarnido-3-metil-l,2,4-benzotiadiazin-l,l-dioxid súlya 5,7 g és olv. pontja 335° (bomlás köziben); 330° körül a termék már sötétedni kezd. A termék 200-szoros mennyiségű forró vízből gyakorlati veszteség nélkül átkristályosítható.