146272. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a chloramphenicol gyógyászatilag hatásos észterének előállítására
2 146.272 észter hidrolízise mintegy 50%-os, 7,2 pH érték esetén pedig a hidrolízis eléri a 90%-ot. E tény fedi azt a megfigyelést, hogy a glycináteszter a chloramphenicolra érzékeny mikroorganizmusokkal szemben in vitre is hatásos, ami a chloramphenicol eddig ismert vízben oldható észterei esetében nem fordul elő. Ezért a vér és több más biológiai nedv pH értékét figyelembe véve, az antibiotikum szabaddá tételét in vive csaknem teljesnek tekinthetjük az eszterezésektől függetlenül. Az a megfigyelés, hogy a vérben a mikrobiológiailag hatásos chloramphenicol szintje a chloramphenicol glycinát parenterális adagolása után mérve hasonló értékű, mint amekkora a tiszta chloramphenicollal elérhető, — ami a chloramphenicol eddig ismert vízben oldható észterei esetében nem fordul elő — azt mutatja, hogy az enzimatikus hidrolízis befejezi a kémiai hidrolízist. Mindezekből az a következtetés vonható, hogy a chloramphenicol glycinátesztere alkalmas az antibiotikum parenterális adagolására, illetőleg olyan alkalmazásokhoz, ahol hatásos, vízben oldható chloramphenicolra van szükség, sőt a glycináteszter származékaiból kisebb adagokat alkalmazhatunk, mint az ismert vízben oldható észterek esetében. Példa: 92,5 g chloramphenicolt 400 cm3 dioxánanhidridben oldottunk ós 23,8 g vízmentes piridint és 47,4 g bromacetilchloridot adtunk hozzá. Reakció után a terméket 60 percen át 30 C°-on tartottuk, vízbe kiöntöttük és etilacetáttal kivonatoltuk. Az oldatot vákuumban bepároltuk és a maradékot kloroformmal kezeltük. Kristályos terméket kaptunk 106—107 C° olvadásponttal és (a) g> = 33° (C = 1% etanol) forgatással, amit a chloramphenicol bro'mecetsav esztereként azonosítottunk. Kitermelés 58%. 4,62 g chloramphenicol bromacetátot 25 C°-on 200 cm3 kloroformban oldott 18,3 g hexamatilentetraminhoz adtunk. A hőmérsékletet 40—45 C°-ra emeltük és ,a reakció elegyet 2 órán át e hőmérsékleten tartottuk. Az oldatot 20 C°-ra hűtöttük, a kloroformot dekantáltuk és a maradékot etilacetáttal kezeltük. A dekantált terméket összegyűjtöttük és feloldottuk 175 cm3 etilalkoholban. 4 mol egyenértékű koncentrált sósavat adagoltunk és a kapott elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten ráztuk. A kivált ammóniumkloridot szűréssel eltávolítottuk és a szűrletet sziruppá sűrítettük. A maradék kristályosodását kloroform hozzáadáséval indítottuk meg. Az etanolból való átkristályosítással kapott termék tulajdonságai a következők voltak: Olvadáspont: 180—181 C°; <«)r> = + 20 (C = 5% víz); E -J-2 - = 243, 1 cm X = 276 mu/víz). A termék a chloramphenico glycináteszterének hidrokloridja. A hexametiléntetraminsó kitermelése 85% volt, az aminohidro\ kloridé 30—35%. 5 g chloramphenicol glycináteszter hidrokloridot 60 cm3 vízben oldottunk, 0—1 C° hőmérsékletre hűtöttük és hideg, egyszer normál nátriumhidroxid oldatot adtunk hozzá mindaddig, míg gyengén lúgos pH értéket kaptunk; a kapott csapadékot kiszűrtük, először vízzel, majd 50%-os etilalkohollal mostuk és megszárítottuk. Olvadáspont: 132—133 C°; (a) 2 ° = + 30,8 (C = 3% etanol); E 1 cm = 270+ 5, l =276 mu (víz). A termék a chloramphenicol glycinát észtere. Kitermelés 92%). A kitermeléseket minden fokozatra megadtuk. Ha a bromecetsavas észtert és az olajos megjelenésű hexametiléntetramin-vegyületet nem tisztítottuk, az aminoeszter teljes kitermelése az elméleti mennyiségnek 25—30%-ára emelkedett. Ha a bromacetilklorid helyett klóracetilkloridot alkalmaztunk, a chloramphenicol megfelelő klórecetsavas eceteszterét, melynek olvadáspontja 108—109 C° és («) 2£ =39,5, 70% kitermeléssel kaptuk. Ha ez esetben a közbenső termékeket nem tisztítottuk, a glycináteszter teljes kitermelése 35— 40%-ra emelkedett. Sók: 2 g ehlorapmbenicolglyeinátesztert 100 cm3 dioxánanhidridben olduttuk és az oldatba sósavanhidridet vezettünk. A keletkező csapadékot kiszűrtük és mostuk. Ezt a fent leírt hidroklorid volt. 2 g chloramphenicolglycinátesztert etilalkoholanhidridben szuszpendáltunk . és kénsav etanol -anhidrid oldatával közömbösítettük. Etiléteranhidrid hozzáadása után csapadékot kaptunk, ami az észter semleges szulfátja volt. Olvadáspont: 140— 141 C°; H2 D °= + 18 (C = 5% víz). A chloramphenicol glycináteszterét az alábbi savak vizes oldatához adva fagyasztó szárítás után a megfelelő sókat szilárd alakban kaptuk: Levulinsav (o. p. 68—72 C°), aszkorbinsav (o. p. 81—85 C°), borkősav (o. p. 95—100 C°), citromsav (o. p. 95—• 100 C°), foszforsav (o. p. 119—125 C°), fahéjsav (o. p. 65—76 C°), ecetsav (o. p. 75—77 C°), sósav (o. p. 180—181 C°) és kénsav (o. p. 139—142 C°). A zárójelben megadott értékek a chloramphenicolglycinátnak a jelzett savval alkotott addíciós sójának olvadáspontját jelentik. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás a chloramphenicol gyógyászatilag hatásos észterének előállítására, melyre jellemző, hogy a chloramphenicolt szerves oldószerben, pl. dimetilformadidban vagy dioxánban lúgos anyag, piridin vagy piridinszármazék jelenlétében halogénezett acetilhalogénsóval reagáltatjuk, a kapott halogénezett ecetsavesztert aminozzuk, amiből a NOo "\ _/' OH NH—CÖ—CH—Cl2 I I -CH—CH—CH2 —O— CO—CH2—NH 2 D—three
