146272. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a chloramphenicol gyógyászatilag hatásos észterének előállítására
& Megjelent: 1960. március 15. ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS 146.272. SZÁM 12. q. 1—12, OSZTÁLY — ZA—194. ALAPSZÁM Eljárás a chloramphenicol gyógyászatilag hatásos észterének előállítására G. ZAMBON & C. S. p. A. cég, Vicenza (Olaszország) A bejelentés napja: 1958. november 5. Német Szövetségi Köztársaságbeli elsőbbsége: 1957. november 20. A chloramphenicol antibiotikumként ismeretes. Keserű íz és jó vízoldhatóság jellemzik. A chloramphenicolnak számos nagy molekulasúlyú alifás savval, pl. palmitinsavval, továbbá számos aromás savval pl. benzoesawal, és fahéjsawal alkotott észterei ugyancsak ismeretesek. Ezek az észterek íztelenek ugyan, azonban vízben nem oldhatók. Ezenfelül a chloramphenicol borostyánkősavas és ftálsavas észtereit ugyancsak előállították. Ezeket nátriummal vagy egyéb bázisokkal alkotott sóik formájában vízben oldhatókká tették az antiformulának megfelelő új észtere állítható elő, amely még egyedül vízben is hidrolizálható, enzimekkel természetesen , még inkább. A találmány szerinti, gyógyászatilag hatásos chloramphenicol észter előállítását célzó eljárásra formula szerinti glycinátesztert kapjuk. Ez savas kezeléssel a megfelelő sav addíciós sóivá alakítható. Aminozó anyagként előnyösen alkalmazhatunk hexametiléntetramint. A találmány szerinti eljárás előnyös megvalósítási módjaiban halogénezett aeetilhalogénsóként brómacetilchloridot vagy chloracetilchloridot használunk. A halogénezett ecetsaveszter hexametiléntetráminsója erős ásványi savval, pl. tömény sósavval való kezelés útján a glycinateszter megfelelő savas addíciós sójává alakítható. Ebből lúgos kezeléssel kapjuk a bázikus észtert, amely savas kezeléssel a megfelelő savaddiciós sókká alakítható. biotikum parenterális adagolásának lehetővé tétele érdekében. A chloramphenicol mindezen ismeretes észtereinek közös tulajdonsága, hogy magáiban véve hatástalan és csak akkor válik hatásossá, ha az acylmaradékot enzimatikus hidrolízis lehasítja és az antibiotikum szabaddá válik. A hidrolízis pedig in vitre állapotban nem jön létre és in vive állapotban sem nagyon gyors és nem. teljes. A találmány szerint a chloramphenicolnak a jellemző, hogy a chloramphenicolt szerves oldószerben, pl. dimetilformamidban vagy dioxánban, lúgos anyag, pl. piridin vagy piridinszármazékok jelenlétében halogénezett acetilhalogén sóra engedjük hatni és a kapott halogénezett ecetsavesztert aminozzuk, amiből a Előnyös, ha a bázikus észter savas kezelését olyan szerves oldószerben folytatjuk le, amelyben a savaddiciós sók oldhatatlanok. A savaddiciós sók vizes közegben is előállíthatók, amelyből fagyasztó szárítással nyerhetők. A chloramphenicol eddig ismeretes vízben oldható észtereivel szemben a glycináteszternek, amely savval való megfelelő1 sóképzés révén ugyancsak vízben oldható, az a kiemelkedő előnye van, hogy az észtert a víz erősen hidrolizálja és az antibiotikum a pH érték emelkedésével együtt növekvő sebességgel szabadul fel. 37 C°-on 6 óra után 6,5 pH értékű puffer oldatban a glycinát-OH NH—CO — CH — Cl2 02 N— ( \__CH— CH—CH 2 — O — CO—CH2—CH 2 D—three OH NH—CO—CH—CL2 02 N— / \—CH—CH—CH 2 —O— CO—CH2—NH 2 ^ ' D—three
