146033. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kristályos 1,6-bisz-etilénimino-1,6-dezoxi-3,4-izopropilidén-D-mannit előállítására
Megjelent: 1960. január 15. ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS 146.033. SZÄM 12. q. 32-34. OSZTÁLY — GO-635. ALAPSZÁM Eljárás kristályos l,6-bisz-etilénimino-l'6 -dezoxi-3,4-izopropilidén-D-mannit előállítására Gyógyszeripari Kutató Intézet, Budapest Feltalálók: dr. Dumbovich Boris 10%, Horváth Dezsó'né 30°/o» Institoris László 30%, dr. Vargha László 30% A bejelentés napja: 1958. július 7. . Pótszabadaíom a 144 772 számú szabadalomhoz A 144 772. számú törzsszabadalom eljárást ír le biológiailag hatásos nitrogéntartalmú polioxivegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy cukrokat, cukoralkoholokat, vagy azok származékait etiléniminnel hoznak reakcióba. Az eljárás foganatosítására jellemző, hogy cukrok, cukoralkoholok, vagy ezek származékainak epoxidjait reagáltatják etiléniminnel. Az etilénimino származékokat halogén hidrogénsavval kezelve biológiailag hatásos béta-klóretilamino származékokat nyernek. Maguknak a biológiailag szintén hatásos N-szubsztituált etilénimin származékoknak biológiai vizsgálatát és gyógyászatban való felhasználását egyes esetekben megakadályozza az a körülmény, hogy a kívánt terméket szirupos reakcióelegyből nem lehetett kristályos stabil állapotban izolálni. Így a törzsszabadalom 3. példájában leírt l,2-5,6-dianhidro-3,4-izopropilidén-D-mannit és etilénimin addíció termékeként az etilénimin felesleg lepárlása után sűrű szirup keletkezik, amelynek elemi analízis" adatai megegyeznek ugyan a várt l,6-bisz-etilénimino-l,6-dezoxi-3,4-izopropilidén-D-mannitra számított értékekkel, de nem kristályos és nem stabil. Nem vezetett biológiai vizsgálatra alkalmas termékhez a J. Chem. Soc. London, 1957. 805 809. alatt közölt módosított eljárás sem, mely az etilénimin nyomok eltávolítása céljából metanolos bepárlást alkalmaz. Az így nyers szirupos termék is néhány nap alatt vízben oldhatatlan polimerré szilárdul. A 144 772. számú törzsszabadalom továbbfejlesztésére és tökéletesítésére irányuló vizsgálataink során megállapítottuk, hogy a kristályosodás gátoltságáért etilénimin és illó melléktermékek jelenléte felelős. Ezeket sem egyszerű bepárlással, sem metanol, vagy egyéb alkoholokkal végzett desztillációval nem lehet eltávolítani. Kísérleteink alapján a reakcióelegyből hatásos módon tudjuk eltávolítani az etilénimint és a káros melléktermékeket és ezáltal kristályosan, stabil állapotban elő tudjuk állítani az l,6-bisz-etilénimino-l,6-dez~ -Qxi-3,4-izopropilidén-D-mannitot, A találmány éltelmében a törzsszabadalomban leírt epoxid-etilénimin addíció nyers reakciótermékéből a káros anyagok eltávolítását úgy végezzük, hogy az etilénimin feleslegének vákuumban történő kíméletes ledesztillálása után a maradékot hidroxilt nem tartalmazó oldószerben vesszük fel — előnyösen benzolt, klórozott szénhidrogéneket alkalmazunk — és ismételt hígítást és vákuumdesztillálást végzünk mindaddig, amíg a párlat bázikussága megszűnik. A nyert pl. benzolos oldatból a termék vagy közvetlenül kristályosítható, vagy- más oldószerekkel, amelyekben nehezen oldódik, kicsapható. Előnyös e célra vízmentes éter. A reakciót előnyös vízmentes körülmények között és vízmentes oldószerekkel végezni, mert ez megkönnyíti a termék elkülönítését és további tisztítását. Az etilénimin mellékreakciói (pl. polimerizáció) gátlása érdekében célszerű a reakciót alkálifémek, alkálihidroxidok, vagy tercier aminők jelenlétében végezni, amikor is könnyebben tisztítható terméket kapunk. A termék izolálásánál alkalmazott típusú oldószerek felhasználhatók az anyag átkristályosítására. Különösen jól alkalmazhatók aceton és diklóretán éterrel keverve. A kristályos termék nedvesség- és savnyomoktól mentesen tárolandó. Jelen találmányunkban leírt eljárás lényeges műszaki haladást jelent a törzsszabadalommal szemben: 1. A biológiailag hatásos l,6-bisz-(béta-halogénetilamino)-l ,6-dezoxi-D-mannit dihalogénhidrát vegyületek utolsó közti termékét kristályos, stabil állapotban izolálja. Ebből az egységes kristályos etilénimino származékból, pl. sósavas hasítással fä5_90% hozammal nyerhetünk l,6-bisz^(béta-klór-