146013. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív tropasav előállítására
O Megjelent: 1960. január 15. ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS 146.013. SZÁM 12. p. 11—17. OSZTÁLY — EE-534. ALAPSZÁM SZOLGALATI TALÁLMÁNY Eljárás optikailag aktív tropasav előállítására Egyesült Gyógyszer és Tápszérgyár, Budapest, mint a feltalálók: dr. Fodor Gábor akadémikus és Csepreghy György vegyészmérnök, budapesti lakosok jogutódja A bejelentés napja: 1958. március 31. A tropasav balraforgató módosulata több fontos, a gyógyászatban ma is használatos alkaloid és mesterséges gyógyszerpreparátum alkotórésze, így az optikailag aktív atropin, más néven hyosciamin — az optikailag aktív scopolamin — más néven hyoscin — molekulájában észteresítő savként egy tropánvázas alkoholhoz kapcsolva a tropasav megtalálható. Ezenkívül a legújabban a gyógyászatban bevezetett N-butil scopolaminiumbromid is optikailag aktív tropasavat tartalmaz. Gyógyszeripari szempontból az említett gyógyszerkészítmények előállítása szintetikus úton napjainkban előtérben van s e célból elengedhetetlen a (•—) tropasav gazdaságos előállítása. A szakirodalom több eljárásról számol be napjainkig, melyek révén optikailag aktív tropasavat lehet nyerni a racem-tropasav megbontása útján. Ezek mellett a fentebb felsorolt tropán-alkaloidokból hydrolízissel is nyerhető optikailag aktív tropasav, az azonban semmiképpen sem lehet ugyanezen alkaloidok gyártásának ipari forrása. A jelzett elválasztási eljárások során chinint('), chinidint(2), morphint(3 ), äthylhydrocupreidint(2), äthylhydrocupreint (2), cinchotoxint és chinotoxint( 2 ) alkalmaztak. Noha e felsorolásból láthatóan többfajta természetes bázissal sikerült több-kevesebb sike,rrel a jobbraforgató és balraforgató tropasav elválasztása, az eljárások folyamán sajnálatos módon mindig, a gyógyszerszintézis szempontjából értéktelen jobbraforgató tropasav alkaloidsója kristályosodik ki először, míg az értékes balraforgató módosulatát az anyalúgból csak sokszoros, fárasztó frakcionált kristályosítás után lehet alkaloidsója alakjában kristályosan nyerni. Éppen ezért a felsorolt nagyszámú organikus bázis közül egyik sem bizonyult mindeddig alkalmasnak arra, hogy segítségükkel ipari méretekben balraforgató tropasavat lehessen előállítani. {2 ) Ladenburg-Hundt. Ber. d. d. Chem. Ges. 22. p. 2591. Azt találtuk, hogy egy igen könnyen hozzáférhető szerves bázis, a D(—)-threo-l-p-nitrophenyl-2-aminopropan-l,3-diol segítségével racem tropasav vizes oldatából a (-=—) tropasav megfelelő sóját igen könnyen lehet kikristályosítani, míg ugyanezen bázis L(+) módosulata segítségével a racem tropasav vizes oldatából a jobbraforgató tropasav substituált ammóniumsóját lehet elválasztani. A két különböző bázisantipód alkalmazásával kapott diastereoizomer tropasav-sók optikailag tisztán képződnek és minden további kristályosítás nélkül, egyszerű műveletek segítségével (mint lúgosítás, a kivált organikus bázis kiszűrése, majd a szüredékből egyszerű savanyítás útján) optikailag tiszta (—) tropasav, avagy (+) tropasav nyerhető. Amint a példák mutatják, a hozam optikailag aktív tropasav tekintetében 80%. A vázolt eljárás a technika mai állásához képest lényeges előrehaladást és egyszerűségénél, jó hozamánál fogva lényeges műszaki előnyt jelent. Példák: 1. d - tropasav-L-(+)-threo-p-nitrofenil-2-amino-1,3-propandiol diastereomer sója: 26,7 g racemtropasav és 34 g L(+)-threo-p-nitrofenil-2-amino-1,3-propandiol keverékét feloldjuk 275 ml 40—50 Cc -os vízben egy Erlenmeyer-lombikban. A nyert oldatot, ha szükséges, megszűrjük. A nyert kristálytiszta oldatot beoltjuk L-(-f-)-threo-p-nitrofenil-2-amino-l,3-propandiol bázissal. Az oldatot szobahőmérsékleten, 25 C°-on éjszakán át állni hagyjuk. A fenti módszer a megadott koncentrációviszonyokra és hőmérsékletre érvényes. Kb. 10—15 óra múlva, szép, kristályos formában kikristályosodik a d-tropasav L-p-nitrofenil-2-amino-l,3-propandiol-sója. Az anyalúgot szűréssel eltávolítjuk és a csapadékot 2-szer 15 ml jeges vízzel kimossuk. Termelés: 27 g, 90%, op.: 107 C°. 2. 1 - tropasav-D-(—)-threo-p-nitrofenil-2-amino-1,3-propandiol diastereomer sója: a kísérletet az
