145764. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az oleandomycin alacsonyabb acilésztereinek előállítására
4 145.764 oleandomycinné való átalakulás 24 órán belül be volt befejezve. 48 óra elteltével a reakciókeveréket tartalmazó oldatot száradásig bepárologtattuk. Amorf reziduumot kaptunk, melyet 1,8 liter etiléterben feloldottunk. Az éteres oldatnak ezt követő töményítése után kristályos diacetil oleandomycint kvantitatív kitermelésben kaptunk. Egy változatnál ugyanazt a diésztert kaptuk oly módon, hogy apránként (7 liter) vizet adtunk a metilalkohololdathoz és az oldatot állandóan kavartuk, amíg a kívánt termék kristályosodása meg nem kezdődött. A hozzáadás 0,5 órát igényelt. További 0,5 óráig tartó keverés után, a kívánt terméket szűréssel elkülönítettük és szobahőmérsékleten állandó súly (225,5 g) eléréséig levegőn szárítottuk. A terméket azután etilacetátpetróleuméterből való kikristályosítással tovább tisztítottuk; a diésztert négyszögletes lapok alkotta, jellegzetes csomók alakjában kaptuk. A diacetil oleandomycin tulajdonságai: Olvadáspont 182 C° (dec); (a) D25o __ 19 o (C) 10/o) CH 3 OH); pK a 7,7 (etilalkohol: víz); triacetil oleandomycin Ihiteles mintájával való keverés után 12—27 C°-os olvadáspont csökkenés lépett fel (olvadáspont: 155—170 C°). Számított elemzési értékek: CssHesNÖi«; C, 60,69, H, 8,49; N, 1,81; O, 29,02; CH3 CO, 10,9 Megállapított értékek: C, 60,78; H, 8,70; N, 2,02; O, 28,50; CH3 CO, 11,4 Ugyanazt a terméket kapjuk akkor is, ha diacetil oleandomycint etilalkoholban 3 napig szobahő^ mérsékleten állni engedtünk; ha normál propilalkoholt használtunk, az időtartam kb. 3 hét volt. VI Példa Ha tripropionil oleandomycint vetettünk alá az V. példában leírt folyamatoknak, a kapott termék dipropionil oleandomycin volt. Hasonló módon a tributiril oleandomycin dibutiril oleandomycinné alakult át. VII. Példa Tipikus 6 órás kiválási tanulmány folyamán három egyénnek 100—100 mg triacetil oleandomycint és öt további egyénnek 83—83 'mg oleandomycin aktivitást adtunk be, foszfor savas só alakjában. Azt találtuk, hogy triacetil oleandomycin esetében a 6 óra után kivált antibiotikus aktivitás átlagos értéke (oleandomycin egységekben kifejezve) 9,9%, a foszforsavas sóval kezeiteké csupán 3,8% volt. VIII. Példa Az egyének mindegyikének más-más napokon 500 mg-os adag oleandomycin bázist és 500 mg-os A kiadásért fetel: a adag triacetil oleandomycint adtunk be. 24 óra után azt találtuk, hogy triacetil oleandomycin esetében a kivált antibiotikus aktivitás átlagos mennyisége (oleandomycin-egységekben kifejezve) (23,5%+10,3, a rokon antibiotikumos bázis esetében csak 10,2% + 2,0 volt. IX. Példa Űn. kereszt- azaz oly kísérletet végeztünk, melynél azok a betegek, akik az első kísérleti napon triacetil oleandomycint vettek be, 4 második kísérleti napon oleandomycint kaptak, míg azok a betegek,, akik az első kísérleti napon az antibiotikus bázist vették be, a második kísérleti napon a megfelelő« triacetil-vegyületet kapták. A dózisok közötti időtartam 72 óra volt. Azt találtuk, hogy triacetil oleandomycin esetében a 24 óra után kivált antibiotikus aktivitás átlagos mennyisége 21,4% + 6,3, az oleandomycin esetében csupán 6,9% + 2,4 volt. X. Példa Tipikus vérszérum-szintmérési kísérlet során minden egyén, szájon át, más-más napokon, 500 mg oleandomycinbázist, ill. 500 mg diacetil oleandomycint, ill. 500 mg triacetil oleandomycint vett be. Azt találtuk, hogy 2 óra után a triacetil oleandomycin esetében 2,416 egység/ml szérum, a diacetil' oleandomycin esetében 1,208 egység/ml és oleandomycin-bázisra 0,733 mcg/ml szérum volt az abszorbeált mennyiség. 3 óra után a korrespondeáló értékek a következők voltak: 2,384 egység/ml, 1,164 egység/ml és 0,955 mcg/ml; 6 óra után a korrespondeáló értékek a következők voltak: 1,541 egység/ml, illetve 0,680 egység/ml és 0,711 mg/ml. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az oleandomycin alacsonyabb acilésztereinek előállítására, melyre jellemző, hogy oleandomycint acilező szerrel hozzuk érintkezésbe, amikor is triacilésztert kapunk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás további kiképzése, melyre jellemző, hogy a triacilésztert vízzel" keverhető alacsonyabb primer alkohollal hozz".k érintkezésbe, amikor is a megfelelő alacsonyabbdiacilésztert kapjuk. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás kiviteli módja, melyre jellemző, hogy az acilező szer feleslegben van a megfelelő savanhidridhez képest. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás kiviteli módja, melyre jellemző, hogy az acilezést vízmentes feltételek mellett, bázikus katalizátor jelenlétében, 0 C°-tól kb. 50 C°-ig terjedő hőmérsékleti tartományban, 5—48 óráig végezzük. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás kiviteli módja,» azzal jellemezve, hogy a triacilésztert elkülönítjük.. i és Jogi Könyvkiadó igaegatója. 593U4. Terv Nyomda, Budapest V., Balassi Bálint utca ?1-!S.
