145732. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxitetraciklin erjesztéses oldatból való elkülönítésére

Megjelent: 1959. december 15. ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS 145.732. SZÁM 30. h. 1—8. OSZTÁLY— GO—567. ALAPSZÁM Eljárás oxitetraciklin erjesztéses oldatból való elkülönítésére Gyógyszeripari Kutató Intézet, Budapest Feltalálók: dr. Gyimesi József, Kasszán Béla, Senkariuk Vladimir és "Losonczi Györgyné A bejelentés napja: 1957. március 28. Az oxitetraciklin erjesztéses oldatokból való elkülönítésére számos módszer ismeretes, így pl. a szerves oldószeres extrakción alapuló, amelyet a 713 795 sz. brit szabadalom ír le. Ezenkívül az antibiotikumot a híg erjesztéses oldatból oldhatatlan csapadék alakjában elkülönítő eljárásokat ismertet a 718 032 sz. brit szabadalom, a 2 649 480 sz. US szabadalom és a J. Am. Chem. Soc. 73, 4211 (1951). Ezek kvaterner ammóniumsókkal, arilazoszulfonsavakkal való leválasztásokon, illetve oldhatatlan földalkálifémsó-képzésen alapuló módszerek. A találmányi eljárásunk segítségével az oxitetraciklint az erjesztéses oldatokból nagy hozammal és jól szűrhető alakban nyerhetjük. Az oxitetraciklin lecsapásához alkáliföldfém ionok jelenlétében alkalikus közegben kvaterner foszfonium vegyületet használunk, majd a csapadékot a folyadéktól elkülönítjük. Általában az erjesztéses oldatok tartalmaznak annyi kalciumiont, hogy utólagos alkáliföldfém ion hozzáadásra nincs szükség. A találmány értelmében Y\ Z—cx képletű kvaterner foszfonium vegyületeket használunk, ahol X = halogenatom Y = legalább 8 szénatomot tartalmazó alkilgyök Z = H vagy fenilgyök C = metilén- vagy etiléngyök. A találmány szerinti eljáráshoz felhasználható kvaterner-foszfonium vegyületek: oktiltrietilfoszfoniumhalogenidek dodeciltrietilfoszfoniumhalogenidek cetiltrietilfoszfaniumhalogenidek oktildimetilbenzilfoszfoniumhalogenidek dodecildimetilbenzilfoszfeniumhalogenidek " cetildimetilbenzilfoszfoniumhalógenidek. Az eljárás igen alkalmas az oxitetraciklin kinyerésére, minthogy tömör és kitűnően szűrhető csapadék keletkezik, és az antibiotikum mennyiségének csak kis hányada marad lecsapatlanul. Példa: Az oxitetraciklin erjesztéssel készült oldatát oxálsawal 2,5 pH-ra savanyítjuk és szűrjük. Általában az erjesztéses oldat elegendő kalciumiont tartalmaz az oxálsawal való savanyítás után is, ami a komplex foszfoniumsó csapadék létesítéséhez szükséges. Ha az oldatban levő kalciumion mennyisége nem éri el az oxitetraciklinre számított egyenértéknyi mennyiséget, akkor a kalciumionokat pótoljuk pl. kalciumklorid alakjában. Célszerű, ha a kalciumionok legalább kis feleslegben vannak jelen. Az erjesztéses oldathoz, mely 2,725 gamma/ml oxitetraciklint tartalmaz, 5%-os vizes cetiltrietilfoszfoniumbromid oldatot adunk olyan mennyiségben, hogy utóbbi foszfoniumsó koncentrációja az erjesztéses oldatban 0,3% legyen. 5 n nátronlúg oldat hozzáadásával a pH-t 9,3—9,8- értékre állítjuk be, majd a keletkezett csapadékot az oldattól szűréssel elkülönítjük. A szűrlet oxitetraciklin tartalma kisebb 50 gamma/ ml-nél. Az így kapott csapadékból az oxitetraciklinhidrokloridot a kvaterner ammónium vegyületekkel való lecsapási eljárás módszeréhez hasonlóan sósavas-alkoholos kristályosítással állítjuk elő. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás oxitetraciklin kinyerésére erjesztéses oldataiból, melynél az oxitetraciklint oldhatatlan csapadék alakjában választjuk le, melyre jellemző, hogy a leválasztáshoz alkáliföldfémionok jelenlétében alkalikus közegben kvaternerfoszfonium vegyületeket használunk, majd a képződött csapadékot a folyadéktól elkülönítjük. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy