145663. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-til-nor-tropanol észtereinek és kvaternér származékainak előállítására
0 Megjelent: 1059. november 30. ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS 145.663. SZÁM 12. p. 6—10. OSZTÁLY — NA—488. ALAPSZÁM SZOLGALATI TALÁLMÁNY Eljárás N-etil-nor-tropanol észtereinek éskvaternér származékainak előállítására Magyar Tudományos Akadémia Kísérleti Orvostudományi Kutató Intézetének Gyógyszerkutatási Osztálya, Budapest és Chinoin Gyógyszer- és Vegyészeti Termékek Gyára, Budapest Feltalálók: dr. Nádor Károly, Hajdú Gyula és Pórszász János A bejelentés napja: 1957. június 12. Az N-metil-nor-tropan-3 a-, illetve 3/? -ol (tropin, ill. xp -tropin) észterei és kvaternér származékai régen ismert természetes, vagy mesterséges úton előállított nagyfontosságú gyógyszerek. Ilyenek, pl. a tropakokain (3 ß -benzoiloxi-tropan), a homatropin (3 a (—+) mandelíloxi-tropan), az atropin (3 «• — (+) tropeiloxi-tropari), a Novatropin (N&-metil-3 a — (+) mandeliloxi-tropaniumbromid), és az újabbak közül a Gastropin (N&-4-metildifenil-3 a — (+) tropeiloxi-tropaníüm^bromid). Ezek tehát olyan tropanvázas vegyületek, ahol a 3-as C-atomon ülő észtercsoport az N—CH3 csoporthoz ß (szín) helyzetű pl. ez a helyzet a tropakokainnál, vagy pedig <* (transz) helyzetű és egyeseknél a N-en az eredeti Nnmetil csoporton kívül NÍ, helyzetű kvaternerező csoport is helyet foglal. Az analóg N—C2 H r> (N-etil) vegyületek eddig nem voltak ismertek, a természetes eredeti alkaloidák széleskörű elterjedtsége és fontossága elterelte a figyelmet az Na -alkil helyettesített homológokról, így az N-etil származékról is és az eddigi vizsgálatok kizárólag a különböző észter és kvaternér származékok irányában folytak a tropin, illetve y-tropin esetében. Azt találtuk, hogy az N-etil-nor-tropan-3 or-ol, illetve az analóg 3 A-ol észterei és kvaternér származékai igen előnyös farmakológiai hatásokkal rendelkeznek, melyek értékessé teszik őket az N-metil analógok mellett. Ezen új észterek előállítására úgy járunk el, hogy az N-etil-nor-tropan-3 «-olt, vagy az analóg 3 ß-olt önmagában, vagy sóik formájában savakkal, savak reakcióképes észtereivel, vagy anhidridjeivel — egyes esetekben katalizátor jelenlétében — reakcióba hozzuk. Ilyen vegyületek lehetnek — anélkül azonban, l}ogy teljességre törekednénk — a mandulasav, mandulasav-etilészter, xantén-9-karbonsav-etilészter, benzoil-klorid, acetanhidrid, difenilacetil-'klorid, O-acetil-tropasavklorid, hexahidrobenzoil4>romid stb. Katalizátornak tropanol + észter reakciónál előnyösen a fémnátriumot használhatjuk, tropanol + szabad sav esetében pedig a sósavgaz bizonyult megfelelő katalizátornak. A reakció kivitelezésére úgy járunk el, hogy a kiindulási bázikus alkoholt, a 3 a-, illetve a 3 A-tropanolt az említett savakkal, vagy származékokkal melegen reakcióba hozzuk és a keletkezett észtert a bázikus észtereknél szokásos módszerekkel különítjük el, és az észtereket vagy szabad állapotban, vagy sóik formájában izoláljuk. A kvaternér származékok előállítására pedig úgy járunk el, hogy a kapott bázikus észtert inert oldószerben, pl. acetonban, metiletil-ketonban, vagy acetonitrilben hidegen, vagy melegen (egyes esetekben bombacsőben forrpont feletti hőmérsékleten) R—CH2 — X általános képletű kvaternerező szerekkel reakcióba hozzuk, ahol R = hidrogén, alkil, alkenil, aril, helyettesített aril, vagy heterogyűrű lehet. X előnyösen halogént, különösen brómot, vagy jódot jelent. Az eljárást az alábbi példákon mutatjuk be, anélkül azonban, hogy csupán ezekre kívánnánk korlátozni az eljárást. 1. példa 31 g (0,2 m) 88—89°-on olvadó N-etil-nor-tropan-3 «-olt, melyet az N-etil-nor-tropinon katalitikus redukciójával nyertünk és acetonból kristályosítottunk, leöntünk 84 g benzoil-kloriddal és háló felett 3 percen át visszafolyó hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Lehűlés után a barna kristálytömeget összesen 500 ml száraz éterrel eldörzsöljük, szűrjük és a szűrőn mossuk, hogy a feles benzoil-kloridot, valamint a színező anyagokat eltávolíthassuk. A nyers vegyületet 100 ml abs. alkoholban oldjuk, szenezés után szűrjük és 250 ml száraz éter hozzáadásával a kristályosodást megindítjuk. A csillogó lemezekben kivált 3 a-benzoil-oxi-N-etil-nor-tropan klórhidrátot szűrjük és éterrel mossuk. Termelés 52,9 g, szemben az elméleti 59,1 g-os értékkel. Ismételt átkristályosítás után a vegyület 243°-on olvad.
