145596. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új teterociklusos vegyületek előállítására
-2 145.596 • * - - ;"•' * " -' *•+• ' " i >' %&, \- : csoport egyszerűen primer aminocsoporttá alakul át. A reakció előnyösen iners oldószerben, mint pl. éterben folytatható le. Termékként a lehetséges két izomer elegyét kapjuk; az izomérek szétválasztására ismert módszerek alkalmazhatók — az alábbi példák szemléltetnék ilyen módszereket —, eljárhatunk azonban oly módon is, hogy a terméket izomérelegy alakjában különítjük el, minthogy az ilyen izomérelegyek is felhasználhatók gyógyászati célokra, és így ebben az alakban is közvetlenül alkalmazhatók gyógyszerkészítményekben. A III. általános képlet.. szerinti közbenső termékek — amelyek képletében X és Y együttesen egyszerű kémiai kötést jelent, R5, R 2 és R 3 jelentése pedig a fentivel megegyező — oly módon állíthatók elő, hogy ciklopentadiént és Rx (Rjj) C = C (R,) N0 2 általános képletű nitroalkéneket Diels-Alder szerint kondenzáltatunk, a Noland és Banbury (J. Amer. Chem. Soc. 1955., 77, 6388) által leírt eljáráshoz hasonló módon. Azok a III. általános képlet szerinti közbenső termékek — amelyek képletében X és Y hidrogénatomot jelent és RÍ = R2 = R3 = = CH3 ^— kereskedelmi minőségű d-kamfénből kiindulva állíthatók elő, Hückel és Nerdel (Ann. 528, 57, 1937) eljárása szerint. Az I. és II. általános képlet szerinti biciklusos vegyületek geometriai és optikai izomérek alakjában fordulhatnak elő; e különféle izomer-alakoknak, valamint ezek keverékjeinek és racemátjainak az előállítása egyaránt a jelen találmány keretébe tartozik. A találmány szerinti eljárás termékei vérnyomást csökkentő hatásuk miatt fontosak; e hatást nemcsak az egyes izomérek mutatják, hanem azok elegyei is. Gyógyászati alkalmazásuk a ganglionblokkoló szerek általában szokásos alkalmazási módjai szerint, tehát intravénásán vagy orálisan történhet. Az I. és II. általános képletű bázisok előnyösen a gyógyászati szempontból megfelelő anionokkal képezett sóik alakjában alkalmazhatók. Ilyen sók pl. a klórhidrátok és egyéb halogénhidrátok, a foszfátok, nitrátok, szulfátok, maleátok, fumarátok, cifrátok, tartrátok, oxalátok, metánszulfonátok és etándiszulfonátok. A gyógyászatilag alkalmazható kvaternér ammóniumvegyületek sorában a halogénmetilátok és a metilszulfátok említhetők meg. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kivitelét az alábbi példák szemléltetik: 1. példa: 16,7 g 5,6-dimetil-6-nitro-(2,2,l)-biciklo-2-heptén Diels-Alder-féle adduktot, amelyet Noland és Banbury módszere szerint (J. A. C. S. 1955., 77, 6380) állítottunk elő, 94 cm3 jégecetben, rozsdamentes acélból készült autoklávban 2 kg/cm2 nyomás alatt, 27 C°-ot meg nem haladó hőmérsékleten keverés közben hidrogénezünk, 0,75% platinaoxid katalizátor felhasználásával. A hidrogénabszorpció 30 perc elteltével megszűnik; ebben a pillanatban az eddig elfogyasztott hidrogén mennyisége az elméleti mennyiség 100%-ának felel meg. Leszűrés után az ecetsavat vákuumban ledesztillálva eltávolítjuk, a maradékot (15,66 g) 100cm 3 éterben oldjuk és az oldatot vízzel mossuk. Az éteres fázist magnéziumszulfáton szárítjuk, majd leszűrjük és az étert vákuum alatt elpárologtatjuk; viaszszerű maradékot kapunk. Ezt a maradékot vákuumban ledesztilláljuk: 15,32 g halványsárga szilárd terméket kapunk, mely 67—74 C°-on olvad. Összetétele:5,6-dimetil-6-nitro-(2,2,l)-biciklo-heptán. Ebből az anyagból 14,5 g-ot 50 cm3 éterben oldunk és az oldatot 38 perc alatt 9,8 g litium-alumínium-hidrid és 150 cm3 éter elegyéhez adagoljuk. Ezt a szuszpenziót szobahőmérsékleten még további 21 óra hosszat kavarjuk. Ezután vízzel telített 50 cm3 étert adunk a szuszpenzióhoz, majd 25 cm 3 vizet, Végül pedig 50 cm3 200 g'liter töménységű NaOH-oldatot adunk bjpzzá. Leszűrés után az éteres réteget- 4-szer 40 cm3 2 n sósavval extraháljuk. Az egysített savas réteget 500 g liter töménységű nátriumhidroxidoldattal meglúgosítjuk. A szabaddá vált bázist 4-szer 25 cm3 éterrel extraháljuk, és az éteres oldatot magnéziumszulfáton szárítjuk. A kapott szuszpenziót leszűrjük, az étert vákuum alatt elpárologtatjuk; 10,53 g színtelen bázisos olaj marad vissza. Ebből éj. olajból 10,48 g-öt száraz benzolban oldunk, majd az oldatot Dean-Starkekészülékben visszacsepegő hűtő alatt, fölös rr^ryiségű benzaldeh'ddel forral-'uk. Víz kidesztillálása eközben nem figyelhető meg. A benzolos oldatot jégen lehűtjük, majd 4-szer 20 cm3 jeges 2 n ecetsavval extraháljuk. A savas réteget 500 guter töménységű NaOH-oldattal meglúgosítiuk: a szabaddá vált bázist 4-szér,50 cm3 éterrel extraháliuk, majd az egyesített étenes oldatot magnéziumszulfáttal szárítjuk. A kapott szuszpenziót leszűriük, az étert vákuum alatt*'elpárologtatjuk; 9 7 g színtelen bázis marad vissza. Ennek a szekundér bázisnak egy részét ledesztíUáljuk; a termékként kanott amin vegyi szerkezete: 2-(vagy 3)-aza-3 (vagy 2)-4--dimetil-(3,2,l)-biciklo-oktán, forrpontja 10 mm Hg-oszlop nyomáson kb'. 75 C°. Ez a vegyület az 1. ábrán látható infravörös-abszorpciós színképet adja; a színkép jellemző abszorpció-sávjainak mikronban (+0,02 u pontossággál) kifejezett hullámhosszai a következők: 3,06, 3,44, 3,52, 3.62, 3,78, 3,87, 6,89, 7,05, 7,31, 7,42, '7,;50, 7,58, 7.66, 7.72. 7 82, 7,91, 8,17, 8,24, 8,35, 8;48;" 8,53, 8,65, 8,94, 9,03 9 06, 9,13, 9,36, 9,48, 9,59, 9,88, 9,95, 10,32, 10.35, 10.45, 10,55, 10,68, 10,97, ll.ői, 11,40, 11,56, 11,90, 12,71, 12,96, 13,25, 13,78, 14,00, 14,68, 14,85. E szekundér amin 1 ,'g-ját 30 C°-nál alacsonyabb hőmérsékleten 0,87 g 90%-os hangvasavval ele«Tyítjük. Az elegyet 65—-70 G° hőmérsékletre meleg'tiük és 0,78 g 40% formaldehidet adunk hozzá. A reakcióelegyet még 22 óra hosszat 95—100 C° hőmérsékleten tartjuk. Ezután 5 cm3 2 n sósavat adunk hozzá, majd az oldatot vákuum alatt bepároPuk; világosbarna viszkózus- maradékot kapunk. E maradék telített vizes oldalához 15 cm3 teh'tett káliumjodidoldatot adunk, amikor is 1,78 g kristályos pépszerű terméket kapunk. Ezt a terméket száraz izopropiralkoholból átkristályosítjuk; a kapott aminsó szerkezete: 2-(vagy 3)-aza-2,3,4-trimetil-(3, 2,l)-biciklo-oktán-jódhidrát, amelynek olvadáspontja 236—238 C°. 2. példa: 6-metil-6-nitro-(2,2,l)-biciklo-2-heptént, melyet Nightingale és munkatársai módszere szerint (J. A. C. S. 1953., 75, 4852) állítottunk elő, az 1. példa szerinti módon kezelünk. Az első lépésben 6-metil-6
