145439. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izoergoszteron előállítására

0 Megjelent; 1959. november 15. ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS 145.439. SZÁM 12. o. 25. OSZTÁLY — GO—540. ALAPSZÁM Eljárás izoergoszteron előállítására Gyógyszeripari Kutató Intézet, Budapest Feltalálók: Kollonitsch János és Gálántay Jenő A bejelentés napja: 1956. július 30. Az izoergoszteron (ergpszta-4, 6~22~trién-3-on) fontos közbenső terméke a szteroidíhorrnonök bizonyos módszerek szerinti szintéziseinek. Az előállítására eddig ismert eljárások lényegében két csoportra oszthatók. Az egyik csoportba azok az eljárások tartoznak, melyeknél az ergoszteront (az ergoszta-4, 7, 22-trién-3-ont) savas behatással izomerizáljuk izoergoszteronná. Az izomerizálás történhet pl. kloroformos oldatban, sósavgáz segítségével (1. Barton, Cox és Holnes, Journ. of the Chem. Soc. (London) 1949, 1777. old.), vagy metanolos közegben, szintén sósavval (1. Shepherd, Slomp, Chemical and Engineering News, 31, 3977. old. 1953. évi). Ezen eljárások hátránya az, hogy az aránylag nehezen előállítható tiszta ergoszteron használható csak fel és a kitermelések meglehetősen gyengék. Az eljárások másik csoportja az ergoszteronenolacetát (3-aoetoxi-ergosz:ta-3, 5, 7, 22-tetraén) hidrolízisére vonatkozik. Ezen eljárások előnye, hogy a jól tisztítható és így könnyen hozzáférhető ergoszteron-enolacetátot használhatjiuk fel. Az enolacetát hidrolízisére Heilbron és munkatársai metanolos kálilúgot ajánlanak (Journ. of the Chern. Soc. (London) 1938, 875. old.). Ezzel a módszerrel azonban, mint Barton és munkatársai fentebb idézett közleményükben közlik, csak kb. 20% nyeredéket lehet elérni. Emiatt kidolgoztak egy módszert, mellyel az ergoszteron-enolacetátot savas kezeléssel alakítják át izoergoszteronná. Kísérleteink során, sikerült olyan módszert találnunk az izoergoszteron előállítására, mely valamennyi fentebb leírt módszernél jobb kitermelést ad. Ez a módszer abban áll, hogy az ergoszteron enolésztereit lúgos kezelésnek vetjük alá, olyan körülmények között, melyek biztosítják az oxigén kizárását. Azt találtuk, hogy az ergoszteron enolészíterei, így pl. enolaoetátja megfelelő oldószerben, pl. etanolban, lúgokkal kezelve igen gyorsan ergoszteronná alakul s ez azután a további lúgos behatásra izoergoszteronná izomerizálódik. Az izomerizálódás azonban, úgy látszik, olyan közbenső terméken keresztül folyik le, mely oxigénre rendkívül érzékeny. Azt tapasztaltuk ugyanis, hogy a gyors dezaeileződési reakció lefolyása után kapott reakcióelegy szokásos módon visszacsepegő alatt forralva, rnajd feldolgozva, igen gyenge kitermeléssel ad izoergoszteront. Ha ellenben a reakciót oxigénmentes körülmények között, pl. nitrogén-gáz védőatmoszféra biztositásával folytatjuk le, akkor az elméleti kitermelést igen megközelítő nyeredókkei kapjuk a reakcióelegyből az izoergoszteront. Ezen kísérletek alapján érthető az, hogy Heilbron és munkatársai miért kaptak olyan rendkívül gyenge kitermelést fentebb idézett kísérleteikben. Példák: 1. 4,50 g káliumhidroxidot 100 ml absz. etanolban forralás közben oldunk, majd a kis mennyiségű karbonát-csapadékról a tiszta oldatot leöntjük. Az oldat titrálás szerint 0,067 mol. kálilúgot tartalmaz. A forró lúg-oldaton nitrogén-gázt vezetünk át, hogy a levegőt onnan teljesen kiszorítsuk. Ezután 10 g ergoszteron-enolacetátot adunk az oldathoz és 3 órán át nitrogén-atmoszférában visszacsepegő hűtő alatt forraljuk. Ezután a még meleg oldathoz 4,3 ml ecetsav és 10 ml absz. etanol elegyét adjuk hozzá, majd lehűtjük és lassan, rázogatás közben, 100 ml vízzel felhígítjuk. Jégbéhűtés után a kivált izoergoszteront lenucscsoljuk és így 9,00 g izoergoszteront kapunk, mely 104—106°-on olvad és a D-je —22° (1%-os kloroformos oldatban mérve). Kitermelés 100%. Ha a fentebb megadott módon járunk el, de nem alkalmazunk nitrogénHatmoszférát, úgy kb. 35% izoergoszteront kapunk, a nyerstermék izopropanollal való eldörzsölóse útján. 2. Az 1. példában leírt módon járunk el, de kiindulási anyagként az ergoszteron-enolpropionátot alkalmazzuk. Közel elméleti kitermeléssel kapjuk az izoergoszteront. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás izoergoszteron előállítására, azzal jellemezve, hogy az ergoszteron enolésztereit lúgos