145431. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 6-tropen-3alfa-ol szubsztituált származékai s a belőlük nyerhető kvaterner ammónimsók előállítására és ezek átalakítására 3alfa-hidroxi-6,7béta-epoxi-tropánná, valamint származékaivá

Megjelent: 1959. november 15. ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS 145.431. SZÁM 12. p. 11—17. OSZTÁLY - EE-517. ALAPSZÁM SZOLGALATI TALÁLMÁNY Egyesűit Gyógyszer- és Tápszergyár, Budapest Eljárás a 6-tropen-3«-ol sznbsztituált származékai s a belőlük nyerhető kvaterner ammóniumsók előállítására és ezek átalakítására 3«-hidroxi-6 7/í-epoxi-tropánná, valamint származékaivá Feltalálók: dr. Fodor Gábor akadémikus, Budapest, dr. Tóth József egyetemi adjunktus, Szeged, W. Vincze Irén egyetemi tanársegéd, Szeged, DobóPál egyetemi tanársegéd, Szeged, Janzsó Géza tud. s. kutató, Szeged A bejelentés napja: 1958. február 24. A szkopin (I. a.) 6,7^-epoxi-3aihidroxi tropán korábban (lásd Willstaetter R. és Berner E., Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft 1923. 56. kötet 1079. oldal) hosszú időn keresztül csupán a természetes szkopolamin (I. b.) hidrolízise útján volt nyerhető. A szkopolamin fontos gyógyászati hatása, továbbá N-oxidjának, valamint nitrogénen kvaterner ammóniumsóinak egyre szélesedő terápiai skálája szükségszerűvé tette volna e vegyület (I. a.) szintézisét. Egyrészt azért, hogy belőle szkopolamint lehessen készíteni, másrészt hogy új, a szkopolaminnal rokon, a 3-as helyzetű hidroxil-esoporton szubsztituált származékokat készíthessenek el, ezzel a vegyi szerkezet és a gyógyszertani hatás közötti összefüggés további kutatása is lehetővé váljék. Az irodalomban leírt számos sikertelen próbálkozás (lásd pl. Cl. Schöpf és A. Schmetterling, Angewandte Chemie, 1952. 64. kötet 591. oldal, továbbá Preobrazsenszkij N. A. és munkatársai, Zsurnal Obscsej Himii 1954. évi 15. kötet 952. oldal) után végül 1955-ben sikerült magyar szerzőknek egy új kulcsanyagot, a tropen-6-en 3«-olt előállítaniuk (Fodor G., Tóth J., Koczor I. és Vincze I., Chemistry and Industry 1955. 1260. oldal). E vegyület szintézisét két szabadalmazott eljárás (magyar szab. 144 835 és 144 862) védi. I956^ban a magyar szerzők egyike leírta a szkopin acetil-származékának (I. c.) elkészítését a tropenol aoetil-származékból (II. a.) trifluorperecetsav vízmentes közegben történő alkalmazása segítségével. (Fodor G., Angewandte Chemie 1956. évi 68. kötet 188. oldal). Később Fodor, Tóth, Koczor, Dobó és Vincze magának a szkopolaminnak a szintézisét is leírják, éppen szkopolinacetátból kiindulóan (Chemistry and Industry 1956. 674. oldal). A jelen találmány szerinti eljárás lényege, hogy a szkopin különböző észtereit, így ecetsavas (II. a.), acetiltropasavas (II. b.), mandulasavas észterét és így tovább, nem trifluoreeetsav segítségével készíti el, hanem tömény vizes hidrogénperoxid és valamely erős sav együttes alkalmazása folytán. Így pl. ha a tropenilacetátot (II. a.) triklórecetsav, hangyasav, vagy ecetsav jelenlétében reagáltatjuk, 60—90% körüli töménységű vizes hidrogénperoxiddal, úgy az egyes erős savak alkalmazása esetében különböző sebességgel következik be az epoxi híd kialakulása és szkopilészterek keletkeznek. Meglepő módon nem lehet tetszés szerinti erős sav jelenlétében dolgozni. Így pl. az igen erős savként ismert perchlorsav és hidrogénperoxid kölcsönhatása folyamán nem sikerült megfogható mennyiségben a 3«-acetoxi-6,7-^-epoxi-tropánt (I. c.) nyerni. A tropenilacetáthoz hasonlóan sikeresen alkalmazható azonban a tropenol tropasavas (II. d.), avagy acetiltropasavas (II. b.) észtere. Mindkét esetben lényegileg ugyanúgy járunk el, mint az ecetsavas észter esetében. Az oxidáció folyamán racém, vagy optikailag aktív tropasav alkalmazásakor szkopolaminhoz (I. b.), illetőleg balraforgató hioszcinhoz jutunk, míg az acetiltrópasavészter oxidálása útján főtermékként az acetil szkopolamin jön létre, amelyet azután enyhe savas hidrolízis révén alakítunk át szkopolaminná, avagy hioszcínná.