145387. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kromonil-3(-)4-hidroxikumarinil-3)-metán vegyületek előállítására
(-• Megjelent: 1959. október lo. ORSZÁGOS "TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS 145.387. SZÁM 12. o. 26—27. OSZTÁLY — SO—558. ALAPSZÁM Eljárás (kromonil-3)-(4-hidroxikumarinil-3)-metáe vegyületek előállítására SPOFA, spojené farmaceutické závody, národni podnik cég Prága. Csehszlovákia Feltaláló: Dr. Fucik Karel vegyész, Tocná, Csehszlovákia A bejelentés napja: 1957. március 7. Csehszlovákiai elsőbbsége: 1956. március 10. A (kromonü-3)-(4-hidroxikumarinil-3)-metánnak, ül. alikil-, aralkil- vagy furil származékainak a 3-(2-szalicilil-etil)-4-hidroxikumarin, ill. az etilgyökben helyettesített megfelelő származékai gyűrűzárása útján történő előállítását pl. a 85.357., 85.585., 85.654. és 85.734. sz. csehszlovák szabadalmi leírások ismertetik. E szabadalmi leírások szerint a gyűrűzárást hangyasavészterekkel végzik, fémnátrium jelenlétében. Az eljárás végrehajtása során gyakran megfigyelték, hogy a termelési hányadok igen ingadozóak, olykor az elméleti menynyiség 20%-át sem érik el. A végtermékek tiszta állapotban való elkülönítése gyakran nehézségekkel jár és az eljárás lefolyása eléggé nehezen szabályozható. A nátrium számottevő része gyakran benne marad a reakcióelegyben, ami az eljárás ipari megvalósítása során nem lebecsülendő veszélyt okozhat. Különösen nagy nehézségek léptek fel olyankor, amikor alkilformiátban nem oldható kiinduló anyagokkal, mint pl. 3-(2-szalicilil-l-metiletil)-4--hidroxikumarinnal kísérelték meg a hangyasavészter és nátrium segítségével történő gyűrűzárás végrehajtását. Az l-(szalicilil)-2-(4-(hidroxikumarinil-3)-propiltioalkiléterek esetében pedig az ily módon történő gyűrűzárás lehetetlennek bizonyult. Az alábbi általános képletű OH R O I ? I H II I O O o (kromonil-3) - (4-hidroxiku:marinil-3) - metánok — amely képletben R hidrogént, alkut, —GH,.S.R', —CH2 .O.R', —COOH, —COOR'-gyököt, fenilgyököt vagy helyettesített fenilgyököt, R' pedig 1—6 szénatomot tartalmazó alkilgyököt jelent — a találmány szerinti új eljárással oly módon állíthatók elő, hogy O OH R |í I | • C /\/V-C_CH,/\/\ ! !' "|| ! \A/\ A/' O O HO általános képletű l-(4-hidrexi: kumarinil-3)-2-(szalicilil)-etánokon — a képletben R jelentése ugyanaz, mint a fentebbi képletben — alifás hangyasavészter segítségével, fém-nátriumnak és valamely alifás alkohol katalitikus mennyiségének jelenlétében, gyűrűzárást hajtunk végre. Az líj eljárás lehetővé teszi néhány e sorozatba tartozó új származék előállítását is. Emellett ez az eljárás meglepő módon kiiküszöböli a fentebb említett összes nehézségeket. A termelési hányadok kb. 80—88%-ot érnek el, az átalakulás simán folyik le és ipari méretben is könnyen szabályozható. Ezeket a termékeket rendkívül erős és tartós antiprotrombin-hatás jellemzi. Egyes ilyen termékek e szempontból az összes eddig ismert véralvadás gátló anyagot felülmúlják, és kitűnnek viszonylag csekély toxicitásukkal is. A találmány szerinti eljárás során lefolyó reakciók valószínűleg az alábbi egyenletekkel világíthatok meg:
