145381. lajstromszámú szabadalom • Eljárás lizergsav cikloalkilamidjainak előállítására

<••''• Megjelent: 1959. október 15. ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS 145.381. SZÁM 12. p. 6—10. OSZTÁLY — SE-755. ALAPSZÁM Eljárás lizergsav cikloalkilamidjainak előállítására Semonski Miroslav és Zikann Viktor kutató vegyészek, Praha, Csehszlovákia A bejelentés napja: 1957. augusztus 7. Csehszlovákiai elsőbbsége: 1956. avigusztus 9. A találmány gyógyászatilag nagymértékben hatásos, új d-lizergsav cikloalkilamidjainak előállítására vonatkozik. Ismeretes, hogy lizergsav bizonyos helyettesített amidjai, melyeket az anyarozs alkaloidákból részleges szintézissel lehet előállítani, igen nagy biológiai hatással rendelkeznek. Így pl. d-lizergsav-(-)-butanolamid~(2), mely rnetilergobazin néven ismeretes, uterus-összehúzó hatásában 1,5-ször hatásosabb, mint az ergobazin, mely a leghatásosobb természetes anyarozs alkaloida. Egy másik példa a d-lizergsav dietilamid, mely nagymértékben befolyásolja az elmebeli folyamatokat, és ezenkívül a szerotonin, vagyis 5-oxi-triptamin ellenszere, mely bizonyos vonatkozásban van az abnormális elmebeli állapottal. Űgy találtuk, hogy az eddig nem ismeretes d-lízergsav cikloalkilaimidjai, illetve ezek savanyú maleátjai a d-lizergsav egyéb helyettesített , amidszármazékait gyógyászati hatásukban felülmúlják és- egyben viszonylag kiesi a toxicitásuk. Az uterus összehúzó hatásának házinyulakon végzett vizsgálatainál kitűnt, hogy pl. a d-lizergsav ciklobutilamidja vagy ciklopentilamidja 10 ra.fi g/kg adagokban erős uterus összehúzó hatást mutattak. Ugyanilyen hatás elérésére tízszeres mennyiségű ergobazin szükséges. Egéren a d-lizergsav ciklobutilamidja és ciklopentilamidja midriatikusan mintegy 25-ször hatásosabb, mint az ergobazin és 5-ször hatásosabb, mint a normális d-lizergsavdietilamid--tartarát. Ezenfelül a d-lizergsav valamennyi cikloalkilamidja erősebb antiszerotonin hatást mutat, mint a normális d-lizergsav-dietilamid-tartarát. Így pl. a d-lizergsav-ciklopentilamid 5-ször hatásosabb, mint az említett ismert vegyület. A találmány értelmében d-lizergsav cikloamidokat akként állítunk elő, hogy d-lizergsav, vagy d-izolizergsav, vagy dl-izolizergsav azidokat legalább két egyenértéknyi mennyiségű cikloalkilaminnal dietiléterben 35 C° alatti hőmérsékleten reagáltatjuk, majd a kapott nyers lizergsav cikloalkilamidokat hasonló módon kezeljük, mint az egyéb lizergsav helyettesített amidokat, avégett, hogy tiszta d-lizergsav cikloalkilamidokat állítsunk elő. Ezek az analóg kezelési módok felölelik a d-izolizergsav származékok epimerizálását d-lizergsav származékokká alkali fémoxidok segélyével, a d-származékok elkülönítését dibenzoil-d-borkősav segélyével és az 1-származékok racé,mizálását stb. A találmány értelmében továbbá a d-lizergsavcikloalkilamidokat savanyú maleátokká alakítjuk át akként, hogy azokat maleinsawal olyan oldószerben reagáltatjuk, mely a kiindulási vegyületeket, vagyis a d-lizergsav-cikloalkilamidokat és a maleinsavat jól oldja, azonban a képződött maleátot nem oldja. Ily oldószer pl. az etilalkohol. A savanyú maleátok jobban oldódnak vízben, mint a szabad bázisok és így parenterális adagolásra jobban megfelelnek. A találmány szerinti eljárás megvilágítására az alábbi példákat adjuk: 1. példa: d-lizergsav ciklopropilamidjainak és savanyú maleátjainak előállítása, melynél d-izoli zergsav-hidrazint használunk kiindulási anyagként, d-izolizergsav-azid éteres oldatát (1000 ml), melyet ismert módon 2,82 g (0,01 mol) d-izolizergsav hidrazidból készítettünk, 0 C°-ra hűtjük le és ugyanerre a hőmérsékletre lehűtött 0,021 mol ciklopropilamid 1000 ml éterben való oldatával keverjük. A keveréket szobahőfokon és sötétben 24 órát hagyjuk állni. A kicsapódott ciklopropilammónium-azidot vízzel való ismételt kirázással eltávolítjuk, a nyers kondenzálási terméket, mely izomerizálás folytán kis mennyiségű d-lizergsav származékot tartalmaz, akként nyerjük, hogy a vízmentes káliumkarbonáttal szárított oldatot kismértékű vákuum alatt nitrogén atmoszférában szárazra pároljuk. A hozam 90—95%. A kapott közbenső terméket tízszeres mennyiségű absz. etanolban oldjuk és a tiszta oldatot szobahőmérsékleten 50%-os vizes etanol oldatban készített egy rész 4 n-káliumhidroxid oldattal keverjük. Miután szobahőmérsékleten és sötétben 45 percig, állt, amikor is szénsavat bevezetünk, káliumkarbonát csapódik ki. Az oldatot eredeti térfogatára etilalkohollal feltöltjük és ötszörös menynyiségű éterrel hígítjuk. A káliumkarbonátot le-