145339. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibiotikum- és hasonló készítmények előállítására

0 Megjelent: 1959. szeptember 15. ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS 145.339. SZÁM 12. p. 1—10. OSZTÁLY — HO—494. ALAPSZÁM Eljárás antibiotikum- és hasonló készítmények előállítására Hoffman Josef kutató, Náchod; dr. Málék Prokop kutató, Praha; Herold Milos kutatómérnök, Praha-Sporilov; dr. Capková Jifina kutató, Praha ; dr. Hefmansky Miroslav kutató, Praha; dr. Vondrácek Miroslav kutató, Eoztoky; dr. Kok Jifi kutató, Dőlni Pocernice u Prahy. A bejelentés napja: 1957. szeptember 12. A bázisos antibiotikumok között több értékes gyógyszer van, amelyek jó hatással alkalmazhatók gram-pozitív, valamint gram-negatív mikroorganizmusok ellen. Ilyenek például a sztreptomicin, a dihidrosztreptomicin, a sztreptotricin, a neomicin és a viomicin. Ezek az anyagok értékes tulajdonságaik mellett azonban néhány előnytelen tulajdonságot is mutatnak: viszonylag eléggé toxikusak, aránylag rövid idő alatt kiválasztódnak a szervezetből, és emellett gyakran nehéz őket elegendő nagy koncentrációban éppen azokba a testrészekbe, ill. szervekbe eljuttatni, ahol a gyógyító hatás kifejtése különösen kívánatos lenne. Toxicitásuk meggátolja, hogy olyan nagy adagokban alkalmazzuk ezeket az antibiotikumokat, amelyekkel a kívánatos koncentrációt az illető szervekben el lehetne érni. Ezért már eddig is sok munkát, fordítottak olyan készítmények felkutatására, amelyek csökkentett toxikusságuk folytán lehetővé tennék az ilyen antibiotikumok nagyobb adagokban való alkalmazását. Azt találtuk, hogy a bázisos antibiotikumok, valamint egyéb bázisos gyógyszerek oldható sókat képeznek vízben oldható anionképző polimerekkel, és hogy ezek a sók igen előnyös terápiás tulajdonságokat mutatnak. Lényegesen kevésbé toxikusok a szabad bázisoknál, ill. ezeknek az eddig gyógyászati célra általánosan alkalmazott sóinál (az összehasonlítást a hatásos szabad bázisra számítva), kifogástalanul alkalmazhatók, és emellett még néhány további, előre nem látott kedvező tulajdonságot is mutatnak. Az ilyen származékok alkalmazása meghosszabbítja — mégpedig sok esetben több napi időtartamra is — a terápiásán hatásos szint fennmaradását a szövetekben és a testnedvekben. Megfigyeltük, hogy a bázisos gyógyszerek makromolekuláris sói könnyen behatolnak a nyirok-keringésbe és itt fel tudnak dúsulni. Ez teljesen kizárja annak a lehetőségét, hogy a kórokozók újrafertőzést okozzanak az egyébként kevéssé védett nyirokutakon keresztül. Innen azután fokozatosan jut a gyógyszer a szervezet egyéb részeibe, ami a szer igen kedvező protrahált (időben elnyújtott) hatását biztosítja. Nagymolekulájú anionképző anyagként sokféle különböző vízben oldható polimer és polikondenzátum alkalmazható, így pl. olyan anyagok, amelyek lényegében lineáris főláncukon nagyszámú anionképző csoportot, mint pl. —COOH, —SOs

H, —O.PO.(OH)2

és más hasonló csoportokat hordoznak. Az ilyen anyagok lánchosszúsága széles határok között változhat; határt e szempontból tulajdonképpen csupán az oldat viszkozitása szab. Az erősen elágazó szénláncú és a háromdimenziós szerkezetű polimerek általában kevésbé alkalmasak erre a célra, minthogy ezek már kis polimerizációs fok esetén is kevésbé oldhatóak, vagy legalább is nagymértékben hajlamosak a gélesedésre. A polimér-váz különféle jellegű lehet. Ha tiszta szénláncú, stabil polimereket (vinil- vagy akrilpolimérek) alkalmazunk, akkor ajánlatos lehetőleg alacsony polimerizációs fokúakat választani, hogy ezzel megkönnyítsük az anyag maradékainak a szervezetből való eltávolítását. Leginkább azonban az olyan nagymolekulájú anyagok alkalmasak erre a célra, amelyeket a szervezet viszonylag könnyen fel tud hasítani, így pl. olyanok, amelyek főláncában több, könnyen felhasítható heterogén csoport, mint pl. amid-, észter-, éter-, acetál- vagy hasonló csoport van. Emellett előnyösen olyan polimerek kerülhetnek alkalmazásra, amelyek az emberi test anyagaival rokon természetűek, vagy olyanok, amelyek a szokásos, könnyen emészthető tápszerekben előfordulnak, mint amilyenek pl. a glikogének, az inulin, a dextrán, a keményítő, az oligo- és polipeptidek stb. származékai. A jelen találmány céljaira felhasználható egyéb anionképző polimerek példáiként még a következő anyagok említhetők meg: poliakrilsav, polimetakrilsav, különféle telítetlen karbonsavak, ill. polikarbonsavak polimerjei és kopolimérjei, mint pl. a maleinsav vagy az itakonsav akrilsavval, ill. metakrilsavval képezett polimérjei, röviden valamennyi olyan nem mérgező szerves vagy kombinált szervese-szervetlen polisav, amelynek alkalifémsói vízben könnyen oldhatók; továbbá a kénsawal részben vagy teljesen észterezett, nagyszámú —O.S03H csoportot tartalmazó polivinil-