145335. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tizzol-származékok előállítására
Megjelent: 1959. szeptember 15. ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS 145.335. SZÁM 12. p. 1—5. OSZTÁLY - GO-325. ALAPSZÁM Eljárás tiazol-származékok előállítására Gyógyszeripari Kutató Intézet, Budapest Feltalálók: dr. Vargha László, Fehér Ödön A bejelentés napja: 1953. december 10. A találmány Bx-vitamin gyártásához szükséges közbeeső termékek új módszerrel történő előállítását tartalmazza. Bj-vitamin előállításának fontos közbeeső terméke a 4-metil-5-/?-oxietil-tiazol, illetve ennek észterei. Ezek a vegyületek előállíthatók a gyűrű kettes szénatomján mer kap to csoportot tartalmazó tiazolszármazékokból, a szakirodalomban ismert eljárások szerint, oxidáló szerek, amilyen a hidrogémperoxid, vagy salétromsav segítségével. (D. R. P. 678.153, Chem. Abstr. 1939. 7819; E. R. Buchmann, A. O. Reims, H. Sargent: J. Org. Chem. 6. 764., C. 1942. II. 1789.) Ezeknél az eljárásoknál hátrányt jelent az, hogy a végtermék izolálása nehézkes és hidrogénperoxid alkalmazása esetén a végtermék klórtartalmú szennyezést tartalmaz. Azt találtuk, hogy a gyűrű kettes szénatomján kéntartalmú helyettesítést tartalmazó tiazolszármazékok finom eloszlású nikkel segíségével szelektív módon kénteleníthetők oly módon, hogy a molekulában csak a gyűrű kettes szénatomján levő kén hasad ki és a gyűrűben levő kénatom változatlan marad. Jóllehet a finoman elosztott nikkel kéntelenítő hatása ismert, kéntartalmú helyettesítést tartalmazó tiazolszármazékok esetében ez a reakció a szakirodalomban eddig ismeretlen volt. Eljárásunk nagy előnye, hogy a kívánt tiazolszármazékokat igen jó hozammal kapjuk és a termékek izolálása is igen egyszerű. Találmányunk további része azzal a felfedezés^sei kapcsolatos, hogy tiazolszármazékok fent vázolt előállításánál nem szükséges a 2-merkaptotiazolokat izolálni, hanem elegendő a kiindulási ammónium ditiokarbamátból és a megfelelő «-halogén-ketonból primer keletkező kondenzációs terméket oldatban finoman elosztott nikkellel reagáltatni. A reakcióban primer keletkező kondenzációs terméket a következő képlettel jellemezhetjük: H2 N—C—S—CH—CH 2 —CH 2 —O-^CO^CHj II I S CO-HCH3 Ily módon a megfelelő a-halogén-ketonok lényegesen jobb hozammal alakíthatók át tiazolszármazékokká, mint az eddig ismert eljárások segítségével. A kapott tiazolészterek vagy közvetlenül felhasználhatók Bj-vitamin előállítására, vagy ismert módon, célszerűen izolálás nélkül elszappanosíthatók a megfelelő tiazol alkoholokká. Példák: 1. 5 g 2-merkapto-4-metil-5-/í -aicetoxietil-tiazolt 50 ml 96%-os alkoholban 5 g finoman elosztott nikkel jelenlétében, 3 óráig forralunk. A nem oldódó anyagok leszűrése után az alkoholt desztillációsai eltávolítjuk, majd a maradékot vákuumdesztiiláeióval tisztítjuk. Ily .módon 85% vagy a feletti hozammal kaphatunk 4-metil-5-/? -acetoxitil-tiazolt. Pikrinsavas sójának olvadáspontja 131°. (Irodalmi o. p. 131°. R. Kuhn, Th. Wieland, H. Huebschmann: Hoppe-Seyler's Z. physiol. Chem. 259. 48. 1939.) 2. 17 g 2^merkaptio-4-metil-5-^-acetoxietil-tiazolt 68 ml absz. alkoholban 17 g finoman elosztott nikkel jelenlétében 3 órán át forralunk. A nem oldódó alkatrészek leszűrése után az alkoholos oldathoz 15,7 g 40%-os vizes nátriumhidroxid oldatot adunk, majd az elegyet 3 órán át forraljuk. Ezután annyi 5 n.-kénsavat adunk az elegyhez, hogy még éppen fenolftalein lúgos maradjon. A kivált nátriumszulfátot leszűrjük és az alkoholos szüredéket bepároljuk. A maradékot etilacetáttal, vagy diklóretánnal extraháljuk és az oldószer ledesztülálása után a 4-metil-5-/?-oxietil-tiazolt vákuum desztillációval tisztítjuk. Ily módon 82% hozammal kaphatjuk a végterméket. Pikrinsavas; sójának olvadáspontja 163—164.°. (Irodalmi o. p. 163°. E. R. Buchman: J. Amer. chem. Soc. 58. 1803. 1936.) 3. 180 g y-aceto-y-klór-proganolacetátot feloldunk 216 ml 96%-os alkoholban, majd hozzáadjuk 116,2 g ammónium' ditiokarbaimát 324 ml vízben való oldatát oly módon, hogy a hőmérséklet az 50°-ot ne haladja még. A kiváló csapadékot leszűrjük és megszárítjuk. Ily módon 76—84% hozammal kaphatjuk a primer keletkező ditio-karbaminsav származékot. 200 g ditiokarbaminsav származékot feloldunk 800 ml forró absz. alkoholban, majd 200 g finoman elosztott nikkel hozzáadása után keverés köziben 3 és fél óráig forraljuk. Az oldatlan termékek leszűrése után az alkoholos szüredéket bepároljuk és a maradékot vákuum desztillációval tisztítjuk. A kapott 4-metil-5-ß-acetoxietil-tiazol
