145251. lajstromszámú szabadalom • Eljárás infuziós célokra alkalmas PAS-sóoldatok előállítására

Megjelent: 1959. szeptember 15. ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS 145.251. SZÁM 12. q. 1—13. OSZTÁLY - SI-660. ALAPSZÁM SZOLGALATI TALÁLMÁNY Eljárás infúziós célokra alkalmas PAS-sóoldaíok előállítására Chinoin Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára, Budapest Feltalálók: Szilágyi György gyógyszerész, Komjáthy Jenő vegyésztechnikus, Gépész Róbert vegyipari szakmunkás budapesti lakosok A bejelentés napja: 1957. június 29. Ismeretes, hogy a tuberkulózis gyógyításában a PAS (p-amino-szalicilsav) sói különösen intravénásán adagolható készítmények — injekciós és infúziós oldatok — alakjában mutatnak jó hatást. A vérben elérhető PAS-koncentrációt ezzel az alkalmazási móddal lehet a legmagasabb szinten és a leghosszabb időn át fenntartani. Az intravénás alkalmazásra szolgáló PAS-só készítményeket ma porampullák vagy injekciós, ill. infúziós oldatok alakjában szokták kiszerelni. E kiszerelési formák közül a porampullák alkalmazása nehézkes, mert ezek tartalmát a betegnek való beadás előtt kell az orvosnak kétszer desztillált vízben steril körülmények között feloldani, ami körülményes művelet és megnehezíti a gyógyszer beadását. Kívánatosabb ezért, hogy a PAS-sóoldat — amely a szükséges nagy hatóanyagmennyiségre való tekintettel rendszerint intravénás infúzió útján kerül beadásra — gyárilag előre elkészítve álljon az orvos rendelkezésére. Az ilyen infúziós oldatok gyári élőállítása terén azonban nagy nehézségeket okoz az a körülmény, hogy a PAS-sók a gyártás és az oldat elkészítésének különböző műveletei során nagy hajlamot mutatnak a dekarboxileződés útján bekövetkező bomlásra. E bomlás révén a PAS-ból elsősorban m-aminofenol keletkezik. A jelenleg forgalomban levő PAS-sóoldat készítmények mindegyike tartalmaz kisebb-nagyobb mennyiségű (0,2—0,3%) m-aminofenolt, ez a szennyezés toxikus volta következtében nagymértékben lerontja az ilyen PAS-készítmények használhatóságát. Az egyes gyógyszerkönyvek 0,1% és 0,6% közötti m-aminofenoltartalmat engednek meg a PAS-készítményekben, az e határokat megközelítő m-aminofenoltartalom azonban már könnyen okozhat — különösen érzékenyebb betegek esetében — káros mellékhatásokat. 0 A PAS-sóoldat készítményekben jelenlevő maminofenol káros farmakológiai hatása mellett még egy más szempontból is hátrányosan befolyásolja az ilyen készítmények eltarthatóságát. A m-aminofenol ugyanis további bomlásra, ill. oxidációra hajlamos, ennek során pedig az oldatot színező bomlástermékek keletkeznek, amelyek még a megengedett határon belüli m-aminofenoltartalom esetén is használhatatlanná teszik az oldatot. Mindezekből az okokból kívánatos, hogy a PAS-sóoldatok m-aminofenoltartalmát minél kisebbre, lehetőleg messze a gyógyszerkönyvekben megengedett határok alá lehessen leszorítani. Ennek a célnak az elérését szolgálja a jelen találmány. Az eddig ismert eljárásokkal ezt a célt általában nem sikerült elérni; ezzel magyarázható az is, hogy világszerte viszonylag kevés gyógyszergyár hoz forgalomba vizes oldatban eltartható PAS-só infúziós készítményeket. Eddig az ilyen készítmények előállítói általában arra szorítkoztak, hogy a PAS-sót a szokásos ismert tisztítási módszerekkel (gondos átkristályosítás, óvatos szárítás) elérhető legnagyobb tisztaságban állították elő, és az így kapott só kétszer desztillált vízzel készített oldatát — a PAS-só további bomlásának meggátlására — nátrium-formaldehidszulfoxilát hozzáadása útján tartósították. Ilyen eljárást ismertet pl. a 700.774 sz. angol szabadalmi leírás. Ezzel a tartósítási módszerrel valóban el lehet érni, hogy az oldat a további tárolás során huzamos ideig nem változik meg, és a sterilizálást is eléggé jól bírja. Az ismert eljárásmód hátránya azonban, hogy a PAS-só, már a végleges oldást megelőzően, az előállítási és tisztítási (átkristályosítás, szárítás) műveletek során számottevő mértékű bomlást szenved, m-aminofenol képződése közben. Ezért ily módon csupán m-aminofenollal jelentős mértékben szennyezett PAS-só ol-» dat állítható elő; a gyógyszerkönyvekben előírt határérték betartása is csupán gondos munkával, nagy körültekintéssel sikerül. A találmány szerinti eljárással viszont olyan PAS-só oldatokat állíthatunk elő, amelyek m-aminofenol tartalma feltétlenül jóval 0,01% alatt van, tehát egy vagy két teljes nagyságrenddel kisebb a szokásosnál, mentes minden egyéb szennyezéstől, jól sterilizálható és a tárolás folyamán is kifogástalan stabilitást mutat. A találmány alapját az a felismerés képezi, hogy a PAS-só m-aminofenol-szennyezése a PAS-só