145232. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-amino-3-izoxazolidinon és származékai előállítására
o Megjelent: 1959. szeptember 15. ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS 145.232. SZÁM 12. p. 1—5. OSZTÁLY - Be-596. ALAPSZÁM Eljárás 4-amino-3-izoxazolidinon és származékai előállítására Smrt Jiri mérnök, tudományos kutató, Beránek Jiri mérnök, tudományos kutató és Sicher Jiri vegyészmérnök, mindhárman Praha-i (Csehszlovákia) lakosok A bejelentés napja: 1957. május 2. Csehszlovákiai elsőbbsége: 1956. május 2. A D-4-amino-3-izoxazolidifton antibiotikumként kerül felhasználásra oxamicin, szeromicin vagy cikloszerin elnevezés alatt. Ezt az anyagot eleinte biológiai termékből való elkülönítés útján állították elő. „. . Az első, szerinmetilészter-hidrokloridból kiinduló szintézist a J. Am. Chem. Soc. 77. kötetének (1955.) 2345. oldalán előzetes közleményként megjelent beszámoló ismertette. Ez a szintézis hat lépésben folyik le, és e lépések némelyike igen körülményes. A jelen találmány szerint az oxamicin, valamint ennek L- és D,L-módosulata és az aminocsoportban helyettesített származékai háromlépéses szintézis útján állíthatók elő; e szintézis kiinduló CH2 —CH-COOR' N I R (A)' E képletekben X halogént vagy -O • S02R" csoportot jelent, mi mellett R" alkil-, aril- vagy aralkilcsoport; R rendszerint alkil- vagy aralkilcsoportot, R' pedig alkilcsoportot jelent. A hidroxámsavnak az első reakcíólépésben le' folyó előállítása előnyösen valamely hidroxilaminnak egy nitrogénen helyettesített etilénimin-karbonsav valamely észterére való behatása útján történik, ezt a reakciót adott esetben alkoholos oldatban, vagy esetleg valamely szerves oldószerben, mint pl. dioxánban, tetrahidrofuránban vagy hasonlóban folytatjuk le. E reakció termelési hányadának növelése végett alkalikus szereket, mint alkáli- vagy földalkálifémek hidroxidjait, oxidjait vagy alkoholátjait adhatjuk a reakcióelegyhez, vagy eljárhatunk e célból oly módon is, hogy a hidroxilamint a sztöchiometrikusnál nagyobb menynyiségi arányban alkalmazzuk. A reakció e lépését előnyösen az alkalmazott oldószer forrpontjánál alacsonyabb hőmérsékleten folytatjuk le. anyagként a helyettesített etiléniminkarbonsavak észterei (az alábbi reakcióképlet-sorozatban: A) kerülnek alkalmazásra. Ezeket az észtereket a szintézis első lépéseként hidroxilaminnal való reagáltatás útján a megfelelő hidroxáimsavakká (B) alakítjuk át. A második reakciólépésben HX általános képletű '(X jelentését lásd alább) savas szerek behatása útján az etilénimin-gyűrűt felnyitjuk, miáltal valamely /?-X-a-NHR-propiohidroxämsav (C) keletkezik, ezt a savat azután a harmadik lépésben alkalikus kondenzálószerek segítségével a megfelelő 4-amino-3-izoxazolidinonná ciklizáljuk. Ezt a reakció-sorozatot vázlatosan az alábbi módon ábrázolhatjuk: CH2 —CH • NHR I I --> O CO \/ N (D) I H A második reakciólépésben a HX általános képletű savas szerként pl. klórhidrogén, brómhidrogén vagy valamely alkil- vagy arilszulfonsav kerülhet alkalmazásra. Ezek az anyagok a sztöchiometrikus mennyiség kétszeresének vagy háromszorosának megfelelő mennyiségben alkalmazandók. E reakciólépésben is szerves oldószerben, mint pl. benzolban, kloroformban vagy éterben dolgozunk. A reakciót vagy nyitott edényben, az oldószer forrpontja alatti hőmérsékleten, vagy pedig zárt edényben, magasabb hőmérsékleten, tehát nyomás alatt vihetjük végbe. A /?-X-«-NHR-propiohidroxámsavval egyidejűleg keletkező másik izomért, a ^-amino-a-X-propiohidroxámsavat átkristályosítás útján távolíthatjuk el, az átkristályosítás vízből vagy 'metanolból vagy e kettő keverékéből, adott esetben éter, dioxán vagy más szerves oldószer hozzáadásával történhet. Alkalikus kondenzálószerként az utolsó reakció-CH2 —CH-CO-NHOH CH,—CH-CO-NHOH \/ Hx r I N ——•* X NHR I R (B) (C)
