145107. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-imino-izoxazolidinon-3 előállítására

ü Megjelent: 1959. augusztus 15. ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS 145.107. SZÁM 12. p. 6-10. OSZTÁLY — GO—589. ALAPSZÁM SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY Eljárás 4-amino-izoxazolidinon-3 előállítására » Gyógyszeripari Kutató Intézet Budapest. Feltalálók: Bajusz Sándor, dr. Gyimesi József és Mező Imre. A bejelentés napja: 1957. július 25. A 4-amino-izoxazolidinon-3 erjesztéses és szintetikus úton is előállítható. A D-4-aminoizoxazolidinon-3, vagy cikloszerin értékes antibiotikum. Fenti vegyület szintetikus előállítását a 2,772.280 és 2,772.281 sz. US szabadalmi leírások ismertetik, melyeknek értelmében szerinészterből kiindulva oxazolin vegyületeken keresztül hatlépéses szintézis menetben jutnak el a 4-amino-izoxazolidinon-3-hoz. Kocsetkov (Doki. A. N. SzSzSzR 111, 1956, 831—34) alfabeta-diklórpropionsav-észterből kiindulva bétaaminoxi-alaninészteren keresztül jut el a keresett végtermékhez. Smrt és munkatársai (Coll. of Czechoslovak Chem. Comm. 22,262—273, 1957.) szerinészterből az etilénimin-karbonsav észteren, majd etilénimin-hidroxamsavon keresztül jutnak el a 4-amino-izoxazolidi!non-3 vegyülethez, összesen négy lépésben. Fenti eljárások általában körülményesek és a hozam a kiindulási anyagra számítva igen alacsony. A találmányi eljárás szerint a cikloszerint lényegesen egyszerűbb módon és nagyobb hozammal tudjuk előállítani. A találmány értelmében a 4-amino-izoxazolidmon-3 akként állítható elő, hogy egy béta-halogén-alaninésztert, illetve sóját lúgos anyagok jelenlétében hidroxilamin behatásának tesszük ki. Lúgos anyagként használhatunk alkáli lúgokat, trietilamint stb. De igen előnyösnek bizonyult, ha a találmány értelmében lúgos anyagként hidroxil fázisban levő anioncserélő gyantát használunk. A reakcióelegybe a hidroxilamint célszerűen sója, előnyösen klórhidrát ja alakjában visszük be. A találmány szerinti eljárással az esetben, ha racém anyagokból indulunk ki, a DL-cikloszerinhez jutunk, melyből ismert rezolválási eljárással állíthatjuk elő a hatásos D-4-amino-ízoxazolidinon-3 vegyületet. A béta-halogén-alaninésztereket például a béta-klór-alaninésztert ismert módon E. Fischer szerint szerinészterből foszforpentakloriddal állíthatjuk elő 80% körüli termeléssel. (Ber. 40, 3719, 3723.) A vegyületekből azután egylépésben jutunk a 4-amino-izoxazolidinon-3 vegyülethez. Példák: 1. Hidroxil fázisban levő Amberlite-IRA-400 gyantaoszlopra, mely 50 ml térfogatú, 0,87 g béta-klóralanin-metilészterhidroklorid és 0,35 g hidroxilaminhidroklorid 5 •ml vízzel készült oldatát felöntjük. 70 .órai állás után az oszlopot 80 ml desztillált vízzel kimossuk, majd 20%-os vizes ecetsavval eldáijuk a képződött cikloszerint. Az eluátum cikloszerin tartalmú frakciójából, mely 0,15 g cikloszerint tartalmaz, az irodalomban szokásos módon izoláljuk a kristályos terméket. ; 2. 27,0 g káliumhidroxid 38 ml vízzel készült oldatához —10 C° és —15 C° között hozr záadagolunk 11,0 g hidroxilamin-hidrokloridot, majd 30 perc alatt 17,0 klór alanin metilészterhidrokloridot —10 C° alatti hőmérsékleten. Az utóreagáltatás ideje 5 óra, ebből 1 óra —5 C°on, 1 óra 10 C°-on és 3 óra 20 C°-on. A reakció-elegyhez 450 ml absz. etilalkoholt öntünk keverés közben, majd rövid időre 40 C°-ra felmelegítjük és melegen szűrjük. Az elegyhez —15 C°-ra lehűtve 10%-os etilalkoholos ecetsav oldatot csepegtetünk pH 6 eléréséig. A kristályosan kiváló cikloszerint 4 órán át —40 C°on kevertetjük. Szűrés és absz. metanolos mosás után 3,5—4,0 g cikloszerinhez jutunk. Hozam 35—40% klóralanin-metileszter hidrokloridra számítva.