144927. lajstromszámú szabadalom • Eljárás injekciós készítmények előállítására tetraciklin-antibiotikumokból
Megjelent: 1959. június 15-én. ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMILEIRÄS 144.927. SZÁM 12. p. OSZTÁLY — GO-498. ALAPSZÁM SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY Eljárás injekciós készítmények előállítására tetraciklin-antíhiotikumokbél Gyógyszeripari Kutató Intézet, Budapest Feltalálók: Dr. Túri Pál (80%) és Lőwinger László (20%) A bejelentés napja: 1956. január 23. A tetraciklin-antibiotikumok sorába tartozik a Tetracikiin (4—dimetilamino—1, 4, 4a, 5, 5a, 6, 11, 12a—oktahidro—3, 6, 10, 12, 12a—pentahidroxi—6—metil—1, 11—dioxo—2—naf tacénkarboxamid), a klórtetraciklin és az oxitetraciklin. Már eddig is ismeretes volt olyan eljárás, amely az egyik tetraciklin-féleségből, a klórtetraciklinből injekciós készítmény előállítását teszi lehetővé. Az eljárást az USP 2,644,783 sz. szabadaloim ismerteti. E szabadalom szerint lényegében aminosavak alkáli sóival kevert klórtetraciklin-hidrokloridból készítik el az injekciós oldatot. Ennék az eljárásnak több hátránya van: így az aminosavak, elsősorban a glicin, leucin alkáli sói csak vákuumban való bepárlás vagy fagyasztva szárítás útján nyerhetők szilárd alakban, amivel együttjár az is, hogy az így nyert szilárd anyag nem tisztítható. Minthogy az amionsav-oldatokban számos mikroorganizmus képes szaporodni, csak különleges műszaki feltételek mellett érhető el, hogy az említett aminosav készítmények pirogénmentesek legyenek. Hátrányos gazdaságossági szempontból az aminosavak magas ára is. Kísérleteink során azt találtuk, hogy a tetracikhn-antibiatikumok injekciós célra felhasználható oldatainak elkészítését egyszerűbb módon is megoldhatjuk, ha az oldáshoz az aminosavak alkáli sói helyett trinátriumfoszfátot használunk. Ennek a módszernek előnye, hogy a trinátriumfoszfát olcsó, nagy tisztaságban és pirogénmentesen előállítható, ill. könnyen tisztítható. Módszerünk alkalmazása során kitűnt, hogy a tetraciklin-antibiotikumakat erre a célra nem csupán savakkal alkotott sóik alakjában lehet alkalmazni, hanem amfoter alakban is: utóbbi esetben kevesebb trinátriumfoszfát szükséges az oldat előállításához, mintha az antibiotikum hidrokloridjából vagy egyéb savval alkotott sójából indulnánk ki. Ezzel egyúttal csökken az injekciós oldat ozmózis nyomása, ami a félhasználás szempontjából előnyös. A találmány szerinti eljárásban több változat lehetséges: így nem csupán a szilárd trinátriumfoszfátot lehet az adott tetraciklin-antibiotikummal vagy annak savakkal alkotott sójával (pl. hidrokloridjávai) összekeverni, hanem, használni lehet külön oldószerként a trinátriumfoszfát vizes oldatát is, és annak sincs akadálya, hogy az antibiotikumot, valamint a trinátriumfoszfátot külön-külön por ampullában vagy egyéb alkalmas tartályban helyezzük el, és a trinátriumfoszfátot közvetlenül 'a felhasználás előtt vízben oldva ezzel az oldattal készíthetjük el az injekciót. Példák 1. 108 g oxitetraciklin-hidroklioridot aszeptikusán homogenizálunk 122 g Na3 P0 4 -ot tartalmazó trinátriumf oszfáttal. A keveréket steril technikával 1000 részre osztva por ampullákba vagy egyéb alkalmas tartályokba zárjuk. Egyegy ampulla tartalmának feloldására 10 ml steril deszt. vizet használva az így nyert oldat a hatóanyagra nézve 1%-os, azaz 100 mg oxitetraciklint tartalmaz. 2. 108 g amfoter oxitetraciklint aszeptikusán homogenizálunk 81 g Na3P04-ot tartalmazó trinátriumfoszfáttal. A keveréket steril technikával 1000 részre osztva porampullákba vagy egyéb alkalmas tartályokba zárjuk. Egyegy ampulla tartalmának feloldására 10 ml steril deszt. vizet használva, az így nyert oldat a hatóanyagra nézve 1%-os, azaz 10 mg oxitetraciklint tartalmaz. 3. Szokásos injekció előállítási technikával 0,81%-os Na3 P0 4 vizes oldatot készítünk, s azt megfelelő ampullákba töltve sterilezzük. 108 mg amfoter oxitetraciklin oldásához 10 ml
