144677. lajstromszámú szabadalom • Eljárás magas egységszámú streptomycin-sók előállítására
-, Megjelent: 1959. március 15-én. ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS 144.677. SZÁM 12. o. 5—10. OSZTÁLY -- CI-204. ALAPSZÁM Eljárás magas egységszámú streptomycin-sók előállítására A Magyar Állam, mint a feltalálók: Gócza László, Kollár Gyula és Oberrecht Béla dr. budapesti lakosok jogutódja Bejelentés napja: 1856. június 7. Általában a streptomycin tisztításánál felhasználják azt a tulajdonságát, hogy alkáli földfém halogenidekkel jól kristályosodó vegyületet képez. 830 994. sz. német szabadalom (1952) 264 451.- sz. svájci szabadalom (1950.). Leginkább kalcium vegyületeket, főleg CaCl2 -ot használnak a kettőssó képzéséhez. A Merck gyár a 264 451. sz. svájci szabadalomban közölt egy eljárást a streptcmycin-CaCL-kettőssót meleg (50—60 C°-os) metilalkoholban oldják, az oldatot térfogatának felére bepárolják, majd etilalkoholt adnak még hozzá a kettőssó oldékonyságának csökkentésére. Az oldatból a kettőssó 3 nap alatt kikristályosodik. A streptomycin szulfátot kettőssóból vagy klórhidrátból szerves bázis kénsavas sójának segítségével előnyösen lehet előállítani. A streptomycin készítmények tisztaságának növelésére több irányban folytattunk kísérleteket. Ezek során legjobb eredményt a CaCl2 kettőssó különleges körülmények között végzett átkristályosításán keresztül értünk el. Találmányunk azon a megfigyelésünkön alapszik, hogy a streptomycin 3 HCl. CaCl2 kettőssó, tömény, célszerűen vizes metanolos oldatból CaCl2 hozzáadásával igen jó hozadékkal kikristályosítható. Az így végzett kristályosítás hatásfoka streptomycin bázisra számítva 90—95% nagyüzemi viszonylatban. A maximális kristályosításhoz szükséges idő 20—24 óra. Ilymódon 68—72% tisztaságú nyerstermékből kiindulva, az átalakítás segítségével 90—95%-os tisztaságú anyagot nyertünk. A kapott és tisztított kettőssóból kívánt esetben igen tiszta streptomycin sókat kaphatunk, ha a kettőssót valamely szervetlen sav szerves bázissal képzett sójával hozzuk cserebomlásba. Ilyen eset pl. amikor a streptomycin 3 HCl. CaCl2 kettőssót trietilamin-szulfáttal reagáltatjuk. Ezt a cserebomlást és a tisztítás további lépéseit előnyösen pH 2,5—6,0 között, célszerűen pH 3—5 között hajtjuk végre. Itt említjük meg, hogy a forgalomban levő kereskedelmi streptomycin szulfát készítmények 20%-os vizes oldatának pH-ja általában 6 körül van és az ilyen oldatok néhány óra alatt színeződnek. (Merck et Co, British Drug House, dán készítmények). A mi eljárásunkkal készült streptomycin szulfát amellett, hogy fentemlített készítmények minőségét eléri, oldatban még hosszabb állás után sem mutat színeződést. Példák: 1. 25 g kettőssóhoz (520 KE/mg) 110 ml metilalkoholt és 3,8 ml desztillált vizet adunk és az elegyet állandó keverés közben 58 C°-ra melegítjük. A kettőssó feloldását az oldat színátcsapása jelzi (szürkésfehérből barna). Ezután az oldatot szűrjük és 12 g kalciumkloridot adunk hozzá, majd 24 órai állás után a kivált kalciumklorid kettőssó kristályokat kiszűrjük és abs. etilalkohollal átmossuk. Vákuumban 60 C°-on megszárítjuk. 16,87g, 685 KE/ mg, 630 BE/mg. Kitermelés: 93,0%. 2. 25 g kettőssót (500 KE/mg) desztillált vízzel 50 ml-re oldunk, 22 ml metilalkoholt, majd keverés közben lassú sugárban 60 ml 10 n kénsav és tiszta trietilamin megfelelő elegyítésével készült 6 pH-jú 30% metilalkoholt tartalmazó trietilaminszulfát oldatot adunk hozzá és az elegy pH-ját 5 n kénsavval kb. 4-re állítjuk. A kivált gipszet leszűrjük 30%-os vizes metilalkohollal átmossuk. Az oldat pH-ját 3,0—3,3 közé állítjuk és keverés közben 800 ml metilalkoholba csurgatva a nyers streptomycin szulfátot kicsapjuk. A metilalkoholt leszűrjük és a szűrőn levő anyagot metilalkohollal átmossuk, majd vákuumban megszárítjuk. A száraz nyers szulfátot desztillált vízzel 32 ml-re oldjuk fel és 24 órán át állni hagyjuk. Ezután az oldatot tisztára szűrjük és desztillált vízzel 65 ml-re hígítjuk. A felhígított oldat pH-ját kénsavval 3,0—3,3-ra állítjuk és 7 g aktív szénnel derítjük. Az oldatot leszűrjük és a szenet desztillált vízzel átmossuk. A derített oldatot átszűrjük G4-es jenai üvegszűrőn, és keverés közben 520 ml metilalkoholba csurgatva kicsapjuk a streptomycin szulfátot. A csapadékot "kiszűrjük és metilalkohollal átmossuk. Az anyagot vákuumban 58 C°-on megszárítjuk. A termék súlya 12,68 g, 670 KE/mg, 661 BE/mg. 68%-os kitermelés. 3. 62 kg kettőssót (521 KE/mg) 287 liter metilalkohol + 10 liter víz elegyében oldjuk 58 C°-onr
