144451. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1(p-nitrofenil)1-oxi-2-acilamino-3-aciloxi-propánok előállítására
2 144451 alumíniumhidriddel redukáljuk. (L. pl. Parke, Davis: „Verfahren zur Herstellung von 1-Nitrophenyl-2-aminopropan-l ,3-diol-Derivaten" nyugatnémet bejelentés 12q 32/21, P 6109 szám alatt 4. példa; továbbá G. Carrara, E. Pace és G. Cristiani, Journ. of the Am. Chem. Soc. 74, 4949. old. 1952.). Más esetekben ez a komplex vegyület nem válik ki a redukciós elegyből, . ez az eset pl. akkor, 'ha D(—)-treo-/>'-p-nitrofenil-Bzerin-'metilésztert etanolos közegben kaleiumborobidriddel redukálunk; a fé-mnkomplex vegyület ebben az esetben is képződik, de oldva marad és az oldatból pl. bepárlás után kapható meg, A redukciónál kapott /*'-p-nitrofenilszerinol fémkomplexek további feldolgozása, tehát acilezcse szempontjából egyébként közömbös az, hogy kiválnak-e ezek a reakeióelegyből, vagy nem. A redukciónál kapott fém-komplexek N acilezése igen sokféle módon történhet; általábanvéve csupán az; a lényeges, hogy enyhe körülmények között történjen az acilezés. így pl. kitűnően alkalmazható a sav-halogenidekkel és a halogénezett savak észtereivel történő acilezés. Ha pl. a D(—')-treo-^-p-nitroienilszerin-metilészter kalciumboroihidriddel etanolos közegben lefolytatott redukciójánál kapott fém-komplexet diklór-ecetsav-anetilészterrel reagáltatjuk,, úgy kitűnő termeléssel kapjuk a klóramfenikol megfelelő fém-komplexét. A fém-komplexek acilezésénél kapott N-acilezett fémkomplexeket O-acilezés céljából ismét acilezőszerrel kezeljük és így a kívánt N-O-diacil-származékokhoz jutunk. A második acilező fázisban alkalmazott acilezőszer igen sokféle lehet; jól alkalmazhatók pl. savhalogenidek, mint pl. az acetilklorid, benzoilklcrid. Igen előnyös a palmitoilklorid alkalmazása. Ha pl. a fentebb említett klóramfenikolfémkomplexet palmitoilkloriddal kezeljük megfelelő oldószerben (pl. dimetilformamidban), akkor .megkapjuk a D-treo-l/p-nitrofenil/'-l-oxi-2-diklőracetamino—3-palmitoiloxid-propánt (másnéven: klóramfenikol-palmitát). Igen célszerűen alkalmazható a második acilező fázisban acilezőszerként a borostyánkősav-anhidrid. Ha a fentebb említett klóramfenikol-fémkomplexet dimetilibormaimidban borostyánkősavanhidroddel melegítjük, megkapjuk a D-treo-l/p-nitrofein:il/l-oxi-2-d! iklóra!cetamin!0-3-szukcinoiloxipropánt (klóramfenikolszukoinát), melynek alkálisói vízben neutrális kémhatással oldódnak s ezért gyógyászatilag jól használható vegyületek. A második acilező fázis végrehajtása előtt természetszerűen gondoskodni kell arról, hogy az acilezésre kerülő N-aicilfémkomplexi vegyületek hidroxiltartalmú oldószerekkel (pl. alkohol, víz.) mentesek legyenek, mert különben a második acilezőszer ezeknek hidroxil-csoportjávai reagál és így a kitermelés csökkenhet. A második acilező fázisban alkalmazhatunk egyébként savlekötőszereket is, mint pl. piridint, trietilamint Btb. Példák: 1. D(—)-treo-l/p-nitrofenil/2-diklóracetaminol-oxi-3-palmiatoüoxi-propán előállítása. 2,40 g L(—)-treo-/? -p~niitrofenilszerin-met ! ilés.ztert [o. p.: 150—151° («)D-27° 2%-os oldatban n/1 sósavban mérve] 10 ml absz. etanollal szuszpendálunk és hozzáadjuk egy olyan etanolos kalciumborohidrid oldathoz, melyet 0,56 g vízm. kalciumklorid 16 ml absz. etanolban való oldatának és 0„38 g nátriumborohidrid 24 ml absz. etanolban! való oldatának—20°-on történt elegyítésével és 10 percen át való keverésével állítottunk elő. Az: elegyet az adagolás közben keverjük és —20'° körüli hőmérsékleten tartjuk. A redukciót olyan módon végezzük, hogy a fenti elegyet mágneses keverővel ellátott lombikban' 4 órán át —20°-on keverjük, majd utána 2V2 órán át —-10°-on keverjük, majd 18 órán át —3°-on keverés nélkül állni hagyjuk. Az így kapott reakcióelegy kevés finom porszerű csapadékot tartalmazó szintelen.-oldat. A reakcióelegyben a D(—)-treo-l/p-nitrofenil/2-amino'-l ,3-ddoxipropán kalcium- és bór-tartalmú komplexe van jelen, melyet pl. a következő módon N-diklóracetilezhetünk: a reakcióelegyhez 2,4 ml diiklórecetsav-metilésztert adunk és visszacsepegő hűtő alatt 3 órán keresztül forraljuk. Az így kapott reakcióelegy a klóramfenikolkaleiumbórkomplexét tartalmazza. A nátriumkloridról leszűrt oldatot vákuumban szárazra pároljuk, majd többször, szintén vákuumban, benzolt hajtunk le róla és ilyen módon teljesen alkohol- és vízmentes száraz por formájában kapjuk a komplexet. Ennek palmitoilezését a következőképpen végezhetjük: 5 ml vízm. dimetilformamidban feloldjuk és jegesvizes hűtés közben 3,4 ml palmiitoilkloridot csepegtetünk hozzá 5 perc alatt, keverés köziben. A besűrűsödött oldathoz még 2 ml dimetilformamidot adunk, majd szobahőfokon 4 órán át keverjük, keverés nélkül 2 napon át állni hagyjuk, hozzáadunk 100 ml vizet és 1 ml konc. vizes sósavat, majd pár órán át keverjük ismét. A kapott fehér csapadékot lenucesoljuk, vízzel kimossuk és megszárítjuk. Ilyen módon nyers klórfenikol-palmitátot kapunk, melyet 75%-os vizes metanolból kristályosítunk. Az így kapott terméket szükség esetén még tovább tisztíthatjuk olyan módon, hogy toluolban melegen oldjuk, majd petroléterrel kicsapjuk. Így 94—95°-on olvadó, teljesen tiszta klóramfenikol-palmitátot kapunk. 2. D(—)-treo-l/p-nitrofenil/2-diklóracetaminol-oxi-3-szukcinoiloxi-propán előállítása. Az 1. példában megadott módon készített klóramfenikol-kalicium-bór-komplexet dimetilformamidban borostyánkősavhidriddel acilezzük és az 1. példákban leírthez hasonló módon a reakcióelegyet feldolgozzuk. Ilyen .módon a D(—)-treo-l/ p-niitrofenil/2-diklóra!cetamino-l-oxi-3-szukcinoiloxipropánt kapjuk. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás l/p-mitrofenil/l-oxi-2-aci:lamino-3-acil-oxipropán előállítására azzal jellemezve, hogy a NO2—{ ^—CH — CH — cf (I) \==/ | | xOR2 O—Rí NH2
