144010. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ometil-amino-3,4-dioxiacetofenon(adrenalon) előállítására

o Megjelent: 1958. július hó 1-én. ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS 144.010. SZÁM 12. q. 32-34. OSZTÁLY — RI-168. ALAPSZÁM Eljárás 0-metilamino-3,4-dioxiacetofenon (adrenalon) előállítására Bejelentő: Richter Gedeon Vegyészeti Gyár RT, Budapest. Feltalálók: Csicsery Zsigmond vegyészmérnök és Szabó László kutatóvegyész budapesti lakosok Bejelentés napja: 1956. február 10. Az adrenalon előállítására az irodalom több eljárást ismertet. Így a 152.814. sz. német szabadalmi leírás szerint klóracetilpirokatechinből kiindulva, alkoholos szuszpenzióban, metilamin-bázissal a klóracetil-pirokatechin metilamin sója keletkezik, mely további metilamin-bázissal reagálva adrenalonná alakul át. Ennek az eljárásnak olyan változatai is ismeretesek, ihogy klóracetil-pirokatechin helyett klóracetil-pirokatechin-mono-, illetve diacetátot, esetleg benzoátot reagáltatnak metilamin bázissal, amikoris az oxi-csoportok acilezettsége folytán alkalmazható enyhébb reakciókörülmények jobb kitermelést biztosítanak adrenalonban. Azt találtuk, hogy még enyhébb reakciókörülmények között, lényegesen nagyobb hozadékokban állíthatunk elő adrenalont, ha a klóracetilpirokatechinnek metilamin-bázissal való reakcióját valamely vízoldható halogénsó jelenlétében hajtjuk végre. Vízoldható halogénsók gyanánt előnyösen használhatók a bromidok, jodidok és fluoridok, ill. ezek keverékei. Kísérletekkel megállapítottuk továbbá, hogy a klóracetil-pirokatechinnek metilamin-bázissal való reakciója két jól elkülöníthető szakaszban folyik le. Ha a két anyagot ekvivalens mennyiségben reagáltatjuk egymással, akkor ún. exoterm pillanatreakcióban a jól definiált sót kapjuk. Ha a reakcióelegyhez további metilamin-bázist adunk, úgy exoterm időreakcióban adrenalon képződik. Az utóbbi reakció sebessége függ az alkalmazott hőmérséklettől, a reaktánsok koncentrációjától, főleg azonban a jelenlevő halogénsók anionjától és mennyiségétől. Ezek optimális értékei egy adott mennyiség előállítására előkísérlettel könnyen megállapíthatók. E felismerésünk alapján előnyös tehát a két reakciót térben és időben elkülönítve végrehajtani. Ezzel az elrendezéssel elkerülhető, hogy az első reakcióban hirtelen felszabaduló nagy hőmennyiség károsan befolyásolja a második szakaszban végbemenő időreakció lefolyását. A találmány szerinti módon eljárva tehát a legjobb eredményt az a megoldás adja, amelynél az izolált metilamin-sót vízben oldható halogénsók jelenlétében metilamin felesleggel reagáltatjuk. Izolált metilamin sónak ekvimolekuláris alkáli bromid jelenlétében metilaminnal alacsony hőmérsékleten lefolyó reakciója során adrenalon klórhidrátban 55—60%-os kitermelés érhető el kátrányos melléktermékek képződése nélkül. Az alábbiakban a találmány szerinti eljárás részleteinek szemléltetésére kiviteli példákat közlünk. Klóracetilpirokatechin metilamin só. 186,6 g (1 mol) klóracetilpirokatechint enyhe melegítéssel feloldunk 1 liter etilalkoholban. Az oldathoz erős keverés közben kb. 10 perc alatt hozzáadagolunk 80 g (1,18 mol) 46%-os metanolos metilamin oldatot: Ha a hőmérséklet az adagolás alatt 45° fölé emelkedne, külső hűtést alkalmazunk. Ezután 1 órát hűtjük 0° és +5° között, majd a kivált anyagot lenuccsoljuk. Az anyagot vákuumban szárítjuk. Kitermelés 213 g (98%). Világossárga por. Olvadáspont: 130—133°. Analízis: számított N: 6,43, talált N: 6,48%. 1. példa 25 g (0,21 mol) káliumbromidot 47 ml vízben oldunk és ebben az oldatban 37,5 g (0,2 mol) klóracetilpirokatechint szuszpendálunk. Keverés közben 80 g (1,18 mol) 46%-os metanolos metilamin oldatot adagolunk hozzá, majd vízfürdőn 5 órán át 40—45°-on tartjuk. Éjjelen át állni hagyjuk; másnap lenuccsoljuk, vízzel és alkohollal mossuk, majd szárítjuk. A nyers adrenalon bázist absz. alkohollal szuszpendáljuk és sósavas absz. alkohollal elkészítjük a klórhidrátot. A bázis a sósavas absz. alkohol hozzáadására feloldódik, majd 1—2 perc után, különösen vakargatásra, kiválik a klórhidrát. Hosszabb ideig hűtjük, majd lenuccsoljuk. Absz. alkohollal és éterrel mossuk, szárítjuk. A kapott adrenalonklórhidrát súlya 17—18,7 g (39—43%). Olvadáspont: 230°. r 2. példa 25 g (0,21 mol) káliumbromidot 47 ml vízben oldunk és 43,5 g (0,2 mol) klóracetilpirokatechin-metilamjn sót szuszpendálunk az oldatban. 51,7 g (0,77 mol) 46%-os metanolos metilammt adagolunk hoz-