143948. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vízzben kevéssé oldható penicillinsók átalakítására és tisztítására

Megjelent: 1958. augusztus hó 1-én. ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS 143.948. SZÁM 30. h. 1-8. OSZTÁLY — UO-12. ALAPSZÁM Eljárás vízben kevéssé oldható penicillinsók átalakítására és tisztítására A Magyar Állam, mint a feltaláló: Urmössy Miklós üzemvezető vegyészmérnök, debreceni lakos jogutódja A bejelentés napja: 1956. április 29. Az ipar az egész világon egyre növekvő mértékben gyárt vízben kevéssé oldható penicillinsókat, mint a prokain-penicillin, kininpenicillin, dibenziletiléndiamin-dipenicillin stb., melyeket azután részben olajos vagy vizes szuszpenzióban ampulíázva, részben pedig tablettázva hoznak forgalomba. Már az alapanyag gyártása során is, majd a kiszerelés alkalmával is felmerül e készítmények bizonyos mennyisége esetében az átdolgozás és, tisztítás szükségessége. A gyártás folyamán, elkerülhetetlenül keletkezik valamilyen oknál fogva gyógyszerként fel nem használható penicillinsó is. A steril körülmények között készített penicillinsók esetében lehetnek gyártási adagok vagy kisebb mennyiségű hulladékok, amelyek nem sterilek, pirogén vagy toxikus hatást mutatnak, esetleg idegen anyaggal szenynyezettek. Előfordulhatnak alacsonyabb hatóanyagtartalmú, bomlástermékeket és színezőanyagokat tartalmazó készítmények. Mikronizáláskor bizonyos százalékban olyan szemcséjű termékeket is nyernek, amelyek kiszerelése nem célszerű. A már tablettázott vagy ampullázott készítmény minősége sem minden esetben megfelelő. Ilyen esetben a már gyógyszerként fel nem, használható penicillinsókat vagy penicillinkészítményeket ismét teljesértékű anyaggá kell átalakítani. Vízoldható penicillinsók esetében az általában szokásos módszer az, hogy az átdolgozandó anyagot feloldják vízben és 2 pH-ig megsavanyítják, a felszabaduló penicillinsavat átoldják valamely megfelelő szerves oldószerbe, majd a kívánt bázissal előállítják a megfelelő penicillinsót. Ez a módszer jó kitermeléssel alkalmazható vízoldható penicillinsók esetében a kevéssé vízoldható penicillinsóknál azonban vagy egyáltalában nem követhető, mint pl. a dibenziletiléndiamin-dipenieillin esetében, vagy csak rossz kitermeléssel, mint a prokain-penicillin esetében. A dibenziletiléndiamin-dipenicillin vizes szuszpenzióját gyakorlatilag az előbbi módszer szerint el sem lehet bontani penicillinsavvá az erős emulzióképződés, és: lassú megbontás miatt. A prokain-penicillin vizes szuszpenzió jávai ugyancsak hasonló okok miatt csak kb. 40—50%-os kitermelés érhető el. Ezekben az említett esetekben a bontás annál nehezebben és annál rosszabb kitermeléssel megy, minél nagyobb adagokban kívánjuk azt végrehajtani. A bontáskor felszabaduló és a savas-vizes fázisban megnedvesített penicillinsav, mely amúgy is olajos-ragacsos konzisztenciájú, a még bontatlan penicillinsószemcséket nagyobb rögökké tapasztja, össze, melyek azután a továbbiakban igen, nehezen bontódnak el, mivel a felületükre tapadt panicillinsav miatt az ásványi savval kis, felületen, vagy egyáltalán nem érintkeznek. A vizes-savas közeggel megnedvesített penicillinsav viszont lassan oldódván át a szerves, oldószerbe, a huzamos, savas közegben való tartózkodás folytán erősen bomolhat. Ismeretesek olyan eljárások, is,, amelyek során éppen a fentiekben említett nehézségek miatt nem penicillinsavon keresztül alakítják át a vízben kevéssé oldható penicillinsókat, hanem, heterogén fázisban báziskiszorítással, vagy ugyancsak heterogén fázisban olyan bázissóval végzett cserebomlással, amely bázis penicillinsója kevésbé oldható az eredeti penicillinsónál. Ezek a módszerek azonban nem mindig követhetők, részben azért, mert az átalakulás sohasem tökéletes, részben, pedig amiatt, mert szennyezőanyagok nagy része ilymódon nem, távolítható el. A jelen találmány lényege, hogy a vízben kevéssé oldható penicillinsókat, heterogén fázisban, célszerűen tömény ásványi sav nagy feleslegével alakítja át. A találmány alapja az a felismerés, hogy a penicillinsav alkalmas, körülmények között még tömény ásványi sav alkalmazása esetén sem bomlik el hatástalan termékké, viszont a tömény ásványi sav alkalmazása lehetővé teszi a nehezen, megbontható pinieillinsók szinte pillanatnyi elbontását. így a kevéssé vízroldható penicillinsók 85—95%-os (egységben