143914. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-metil-9-fenil-tetrahidropiridindén-bitartarát előállítására

ű Megjelent: 1958. január hó 15-én. ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS 143.914. SZÁM 12. p. 1-5. OSZTÁLY — GU—112. ALAPSZÁM Eljárás 2-metil-9-feniI-tetrahidropiridindén»bitartarát előállítására A Magyar Ällam, mint a feltaláló: Guczoghy Lajos vegyészmérnök, budapesti lakos jogutódja A bejelentés napja: 1955. július 6 A 2-metil-9-fenil-tetrahidropiridindén-bitartarát értékes antihisztamin hatású gyógyszer. Szintézise az irodalmi adatok szerint (2 470 108. és 2 470 109. sz. amerikai szabadalmi leírások) olymódon történik, hogy acetofenonból, formaldehidből és metilamin-klórhidrátból Mannichkondenzáció útján bisz-(béta-benzoiletil)-metilamin-klórhidrátot állítanak elő, amely kénsavval való melegítés hatására víz leadása közben történő gyűrűzáródás révén 2-metil-9-fenil-dihidropiridindénbiszulfátot ad. Ezt a tsrméket az eddigi eljárások szerint ammóniumbromiddal brómhidráttá alakították, amelyet savas kémhatású vizes oldatban palládium-katalizátorral igen huzamos ideig (kb. 24 óra hosszat hidrogéneztek; a kapott 2-metil-9-fenil-tetrahidropiridindén-brómhidrát híg vizes oldatát azután toluollal Keverték össze és egyidejűleg lúg segítségével felszabadították a 2~metil~9-fenil-tetrahidropiridindén bázist. Ennek toluolos oldatát káliumkarbonáttal szárították, csontszénnel derítették, majd acetonos bórkősavval reagáltatva kapták a 2-metil-9-fenil-tetra.hidropiridindénbitartarátot, amelyet még tisztítási műveleteknek kellett alávetni. A leírt eljárásnak számos hátránya van. A 2-metil-9-fenil-dihidropiridindén-brómhidrát kevéssé oldódik és ezért a hidrogénezést csak igen híg (5—7%-os) oldatban lehet lefolytatni,- ami a hidrogénezést igen erősen lassítja. Emellett a 2-• metil-9-fenil-dihidropiridindén-brórnhidrát rendkívül mérgező anyag. A lassú hidrogénezás folyamán többnyire nem alakul át teljesen a tetrahidro-származékká; az át nem alakult dihidro-vegyület színezi és szennyezi a végterméket. és a termelési hányadot erősen rontó tisztítási műveleteket tesz szükségessé. A hidrogénezéssel kapcsolatban további nehézségeket okoz az, hogy savas közegben kell dolgozni; emiatt a készülék gyorsan korrodálódik. Nagymértékű anyagveszteséget okoz az a körülmény is, hogy a felszabadított bázis rendkívül gyorsan reagál a levegő oxigénjével. Mindezek miatt az eljárás igen hosszadalmas és veszteséges, A találmány szerinti eljárás lehetővé teszi a 2-rneül-9-fenü-teírahidropiridindén-bitartarát szintézisének igen nagymérvű meggyorsítását, a termelési hányad többszörösére való növelését és az eddigi, eljáráshoz szükséges sokféle készülék nagy részének kiküszöbölését is, Az eljárás lényege az, hogy a 2-metil-9-fenil-dihidropiridindén hidrogénezését nem vizes oldatban, brómhidrát-alakban végezzük, hanem szabad bázis alakjában, apoláros oldószerben. Ily módon eljárva egyrészt teljesen feleslegessé válik a 2-metil-9-fenil-dihidropiridindén brómhidrátjának az elkészítése, vagyis egy reakció lépés közvetlenül megtakarítható, másrészt pedig igen számottevő anyagveszteséget kerülhetünk el azáltal, hogy a tetrahidro-származék helyett a dihidroszármazékkal dolgozunk: szabad bázis alakjában, minthogy az utóbbi sokkal kevésbé hajlamos az oxidációra és kevésbé is bomlékony. Apoláros oldószerben a szabad 2-metil-9-femldihidropiridindén-bázis hidrogénezése gyorsan és jó termelési hányaddal folyik le. Az eddigi eljárással szemben, amelynek, végrehajtása egy hetet meghaladó időt vett igénybe, a találmány szerinti eljárás kb. 5 óra alatt lefolytatható. Az oxidáció iránt érzékenyebb tetrahidro-vegyülettel a találmány szerinti eljárás során csak zárt rendszerben és igen rövid ideig, tehát az oxidációtól messzemenően védő körülmények között dolgozunk; a hidrogénnyomás alatt levő zárt rendszerből a szabad 2-metil-9-fenil-tetrahidropiridindén-bázist közvetlenül borkősav oldatba vezetjük. így azonnal a borkősavas sót kapjuk, amely igen állandó és oxigénnel szemben nem érzékeny. , A találmány szerinti eljárás kivitelét az alábbi példa szemlélteti: 90 kg toluolt, 15 kg vizet és 15 kg 2-metil-9-fenil-dihidropiridindén-biszulfátot kőagyag-kikeverőben egyenértékű mennyiségű szódaoldattal kevertetünk, A szénsavfejlődés befejezte után a felső, toluolos fázist zárt csövön olyan hidrálókészülékbe engedjük, amelyben 3 kg alkoholos Raney-nikkel katalizátor van. Ezután 3 atm. nyomáson hidrogénezünk, ennek teljes lefolytatásához kb. V? óra szükséges. A keverést még folytatjuk és ha félórán keresztül nem észlelünk már nyomáscsökkenést (hidrogénfelvé-