143691. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tartós helyiérzéstelenítő hatású vegyületek előállítására

o Megjelent: 1957. október hó 15-én. ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS 143.691. SZÁM 1-2. q. 32-34. OSZTÁLY — NA-253. ALAPSZÁM Eljárás tartós helyiérzéstelenítő hatású vegyületek-előállítására A magyar állam, mint a feltalálók, dr. Nádor Károly egyetemi adjunktus és dr. Herr Ferenc egyetemi tanársegéd, valamint Pataky György egyetemi gyakornok, mindnyájan bpesti lakosok, jogutódja. . A bejelentés napja: 1952. július 23. Azt az egészen általános érvényű megállapítást tettük, ha a Ar—R—N\ általános XR

2 képlettel felírható helyi érzéstelenítő hatással rendelkező vegyületeket RsX aralkilhalogeniddel kvaternér származékokká alakítjuk át, — igen aktív és feltűnően tartós helyi érzéstelenítő hatású vegyületekhez jutunk. A fenti képletben: Ar = aromás vagy heterociklikus magot jelent, mely tetszésszerinti egy vagy több helyettesítőt hordozhat. Ez utóbbiak közül különösen azok jönnek számításba, melyek alkoxi és/vagy amino (primer, szekundér vagy tercier) vagy ezekké alakítható csoportok. R = —NH—CO—(CR'R")„— —NH—COO— (CR'R")„— —CO—NH—(CR' R")n— —COO—(GR' R")„— ahol R' ill. R" hidrogént és/vagy alkilgyököt, n- pedig tetszésszerinti egész számot jelent Rt és R2 alkil és/vagy aralkil gyököket jelentenek és egymással gyűrűt, pl. pipéridingyűrűt is képezhetnek. R3 = aralkil-gyök, X = halogén. Az eddigi általánosan elfogadott megállapítás sok szerint a tercier vegyületek kvaternerezésre elvesztik lipoidoldékonyságukat és így centrális, valamint helyi érzéstelenítő hatásukat is, vagy az igen nagy mértékben csökken (E. Poulsson: Hefiter's Handbuch der experimentellen Pharmakologie, II/l. 152, 1920. és J. Büchi: Arzneimittelforschung, 2 1, 1952.). így pl. a közismerten erős helyi érzéstelenítő hatású kokainnak kvaternérszármazékáról a kokain-klórmetilátról Einhorn azt állítja (Berichte 21 3041, 1888.), hogy az teljesen mentes a helyi érzéstelenítő hatástól. Ezzel szemben sikerült megállapítanunk, hogy a kvaternér vegyületek, — ellentétben a fenti megállapításokkal, — rendelkeznek helyi érzéstelenítő hatással, azonban az idegmembránon való lassú diffúzió miatt ez csak kb. V2 óra múlva jelentkezik, viszont igen hosszú ideig eltart. Az ismert tercier helyi érzéstelenítő vegyületek hatása szinte azonnal beáll és így a korábbi kutatók ezt ismerve nem vették észre a lassan bekövetkező, de tartós hatást. Ez a magyarázata annak, hogy a kutatások során előállított tercier helyi érzéstelenítő vegyületeknek kvaternér származékait, — amennyiben ilyeneket és főleg alkil-származékokat előállítottak, — nem tartották hatásos vegyületeknek és így különösen aralkil-kvaternér származékokat elő sem állítottak. így pl. a novocainnak csupán metil és etil-kvaternér származéka van az irodalomban említve. De ezek a vegyületek is mint hatástalanok vannak megemlítve. Kutatásaink során azonban megállapítottuk, hogy ezek az alkil-kvaternerek is hatásosak, azonban a hatáserősségben messze a novocain mögött maradnak. Gyakorlati szempontból, magának a tartós hatás elvének felismerésén kívül, — igen fontos volt az a megfigyelésünk, hogy jelentősen erősödik a hatás az eredeti tercier vegyületekhez képest akkor, ha a kvaternerezést olyan kémszerrel végezzük, mely aralkü-adduktumot tud képezni a tercier csoporttal. így jelen bejelentésünk is ilyen aralkil-kvaternér vegyületek előállítására vonatkozik. Miután az ilyen típusú vegyületek előállításával, a fentebb említettek szerint, előre nem lehetett remélni, hogy egyáltalán hatásos vegyü-