143104. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxitetraciklin tisztítására
Megjelent: 1956. június hó 1-én ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS 143.104. SZÁM 12. o. 25. C'SZTÁLY — Go—416. ALAPSZÁM Eljárás oxiteiracíkiin tisztítására A Maavar Állam, mint a Gvóarvszerioari Kutató Intézet. Budapest jogutóda. Feltalálók: dr. Bodánszkv Miklós 7.' A bejelentés napja: Az oxitetraciklin előállítását és tisztításúi az alábbi közlemények, illetve szabadalmak ismertetik: J. Am. Chem. Soc. 73. 4211 (1951); 2.516.080. sz. amerikai, 684.417 sz. sngol és 2,649.480 sz. amerikai szabadalmi leírások; Chem. Eng. 5.9. 145—147 11952': J. Am. Chem. Soc. 73. 4057 (1951); Ann. N. Y. Acad. Sci. 5.5. 229 <1950). J. Am. Pharm. Assoc. 40. 237,241 (1951): Science 111—85 < 1950 > és a 862.647 sz. nyugatnémet szabadalmi leírás. Az itt felsorolt rpunkák szerint az amfotér oxitetraciklin sárga színű kristályos anyag, klórhidlátja élénk sárga színű. A szint különböző szenynyezések messzemenően befolyásolják. Itt nehéz fémionoknak különleges szerepük van. amint erre a 718020. sz. angol szabadalmi leírás utal. Rövid említést találunk a 862.647 sz. német szabadalmi leírás 9. oldal 29. sorában arról, hogy az antibiotikum fehér kristályokat képez. Utóbbiakat szakaszos ellenáramú extrakció (Gegenstrom-Verteilung, Counter current distribution) útján volt lehetséges előállítani. Kísérletünk során azt találtuk, hogy világos színű, sőt szükség esetén fehér oxitetraciklin kristályokat nyerhetünk különleges tisztítási módszerek alkalmazása nélkül is. pusztán az amfotér oxitetraciklin dihidrátnak meghatározott körülmények közt végzett frakcicnált kristályosításával. Az amfotér oxitetraciklint amorf alakban nyerjük, ha az antibiotikum egy ezrelékesnél töményebb oldatainak pH-ját 6—7-re állítjuk be. Ez az amfotér anyag kristályosán válik le. ha pl. a kristályos oxitetraciklin klórhidrát vizes oldatához addig adunk nátriumhidioxidoldatot, amíg annak pH-ja 5—7 közé esik. Ezek a kicsapási. illetve kikristályosítási módszerek többször említést nyernek a fentebb felsorolt helyeken. Az idézett 718.020 sz. angol szabadalomban különböző — többekközt nehéz fémion — szennyezéseknek, káliumferrocianidcíal való eltávolítása után történik az amfotér anyag kicsapása, mert világos színű termék ilymódon látszik elérhetőnek. Kísérleti tapasztalataink szerint a kristályos amfotér oxitetraciklin-dihidrát elkülönítését olyan módon is el lehet végezni, hogy közben a kellemetlen 1%-ban és Kasszán Béla 25%-ban. 1355. február 25. színeződést okozó termékek oldatban maradjanak. Ezt az elkülönítési az amfotér oxitetracikbn-dihidratnak az az általunk megfigyelt tulajdonsága teszi lehetségessé, hogy savanyú oldatokból ít, kikristályosodik. Ha például nyers kristályos oxitetra■eiklin-klórhidrátct tízszeres vízben oldunk, majd az oldat pH-ját nátriumhidroxidoldat hozzáadásával 3-ra állítjuk be. úgy az oldat előbb tiszta marad. de oltásra, kaparásra az amfotér oxitetraciklindihidrát kristályai válnak le. A levált anyag menynyisége nem ekvivalens a hozzáadott lúg mennyiségével. hanem annál jelentősen több és ennek megfelelően a szabaddá váló sósav az oldatot kifejezetten megsavanyítja, olyannyira, hogy annak pll-ja 2 alá esik. Itt jegyezzük meg, hogy lúg hozzáadása nélkül is lehet oxitetraciklin-klórhidrát vizes oldataiból oltás, kaparás útján amfotér oxitetraciklin-dihidrát kristályokat nyerni, ugyancsak sósav szabaddá válása mellett. A nátriumhidroxid hozzáadásával végzett kísérletben azonban a levált kristályok, az összes oldott antibiotikumnak nagyobb hányadát képviselik, mini az utóbb említett esetben, ahol a kristályosítást lúg hozzáadása nélkül végeztük. Ahhoz, hogy az antibiotikum túlnyomó részét amfotérré alakítsuk, célszerű, az oldott anyagban foglalt klorid-ionok harmadával vagy felével ekvivalens nátriumhidroxidot alkalmazni. Az így. savanyú közegben leváló kristályos amfoter oxitetraciklin-dihidrát világos színű, nagyjából tiszta kiindulási anyagok esetében pedig fehér. A kristályok szűrése után visszamaradó szüredék pH- ját 6—7-re állítva, további, rendesen erősen színezett. gyakran zöld színű, részben kristályos, részben amorf amfotér oxitetraciklint nyerünk. így módszerünk lehetségessé teszi, hogy nyers oxitetraciklint tartalmazó oldatokból jórészben igen nagy tisztaságú. világos, kisebb részben pedig szennyezett, színes termékhez jussunk. Hangsúlyozni kívánjuk, hogy nem pusztán a jól ismert frakcionált kicsapásról van itt szó. Eljárásunkban az oxitetraciklin oldatoknak különböző tulajdonságait érvényesítjük. így 1. azt a tulajdonságot. hogy a színező szennyezések túlnyomórésze csak pH 4 felett kezd az oldatból kiválni. 2. azt a NYOMDA HIMS
