142877. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tesztoszteron-észterek előállítására
Megjelent: 1955. december hó 1. , ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS I 142.877. SZÁM 12. o. 25. OSZTÁLY - Rí—87. ALAPSZÁM Eljárás tesztoszteron észterek előállítására Bejelentő: Richter Gedeon Vegyészeti Gyár R. T. Budapest. A bejelentő által megnevezett feltalálók: dr. Thiele Kurt Gyula, dr. Knob Pálné kutató vegyészek, mindketten budapesti lakosok. A bejelentés napja: 1952. október 24. Ismeretes, hogy az ivarhormonok 17-oxi-észterei az eredeti hormonokhoz képest fiziológiailag előny ösebb tulajdonságokkal rendelkeznek. (Ruzicka, Wettstein, Helv. Chim. Acta 19. 1141 (1936). Egyik legjelentősebb ivarhormon a tesztoszteron. A tesztoszteronnak igen sok észtere ismeretes, a gyakorlatban' azonban leginkább az acetát, illetőleg Propionat vált be. Az irodalomban ismertetett és az iparban használt észterképző eljárások aszerint különböznek egymástól, hogy milyen acilező szert alkalmaznak. Savkloridok alkalmazása esetén a reakció szobahőmérsékleten folyik le általában hosszú idő alatt. Savanhidridek felhasználása esetén a reakciót az. elegy forrpontja iközelében több órán át tartó hevítéssel, esetleg forralással hajtják végre. Az ömledékben .végrehajtott eljárások magas szénatomszámú zsírsavakkal aikotott észterek előállításánál nyer alkalmazást. " . A találmány a tesztoszteron észtereinek újszerű előállítására irányul és közelebbről olyan észterezési eljárásra vonatkozik, amelyben acilezőszerként savanhidridet alkalmazunk. Az irodalom az ilyen típusú észterezési folyamatok ismertetésénél általában ob/an eljárásokat ír le, amelyekben a savanhidrideket száraz piridines oldatban, több órán át reagáltatják a tiszta hormonnal 115—125 C°-on. ' Kísérleteinkkel megállapítottuk, hogy a viszonylag magas hőmérséklet és a hosszú reakcióidő a kitermelés szempontjából egyenesen hátrányos, mert a monoészter kitermelés, rovására enol-diészter képződéséhez vezet. Ez a jelenség nemcsak a hormonészterben való nyeredéket csökkenti, hanem a termék minőségét is lerontja, mert az enoldiészterek hormonhatása alacsonyabb, mint az észtereké, az enol-diészterektől való tökéletes izolálásuk pedig további külön problémát jelent. Mindenképpen kívánatos tehát olyan eljárás létesítése, ,mely egyszerű eszközökkel az enol-diészter képződésének lehetőségét kiküszöböli és ezzel a hatásos hormonészter kitermelését, növeli. Az enolizálódásból adódó fenti hátrányok kiküszöbölésére az irodalom olyan eljárásokat is ismertet tesztoszíeronészterek előállítására, melyekben az észterezés nem a tesztoszteroniázisban tr-íténik, hanem az androsztendiol fázisban. Ebben az esetben a 3-as helyzetű oxicsoportot az észtereződéssel szemben tritiléter-csoporttá való átalakítása útján megvédik,-majd az észterképződés után ezt az éter-csoportot lehasítják és a kapott androsztendiol-17-acil származékot önmagában ismert módon tesztoszteron-észterré alakítják. Meglepetésszerűen azt találtuk, hogyha ellentétben az összes eddigi eljárásokkal, előre melegített savanhidridfoe egyszerre adagoljuk a hormont és ekkor a melegítést megszüntetjük, úgy az exoterm reakció magától végbemegy. Amennyiben a hormon adagolása következtében a savanhidrid hőmérséklete csökkenj úgy külső hő közlésével a savanhidridet újra felmelegítjük eredeti hőmérsékletére. A savanhidridet a találmány szerint mindenkor olyan hőmérsékletre melegítjük fel, melynél az észterképző reakció megindul. Ez a hőmérséklet az acilezőszer függvénye és adott esetben előzetes kísérlettel állapítandó meg. Különös jelentősége a találmány szerinti eljárásnak, hogy nem tisztított, nyers tesztoszteronnal is végrehajtható, szembén az eddig ismert eljárásokkal, melyékben tiszta, éles o. p.-u* hormonokat alkalmaztak. A találmány szerinti eljárásban n:ncs oldószerre szükség, a reakció az anyagok között oldószer nélkül is-simán végbemegy. Azt találtuk, hogy csekély piridin-hozag alkalmazásával a reakció sebessége és teljessége növelhető. Meglepő a találmányban a jelentősen megrövidített reakcióidő, valamint az exoterm lefolyású reakciónak a keletkező hő hatására magas nyeredék képződése közben való lezajlása. Újszerű az eljárás az acilezőszer alkalmazásának fordított voltánál fogva és különösen meglepő, hogy ilyen reakciókörülmények között az enol-diészter képződés — jóllehet várható volt — teljesen elmarad és monoészterben minden eddigi irodalmi kitermelést meghaladó hozadékokat eredményez. Az alábbiakban a találmány néhány kiviteli példáját közöljük. A találmány íermészotesen nincs az acetát, ill. propionát előállítására korlátozva, hanem alkalmazható minden észter előállítására, melyeknél észterképzésre savanhidrid használható.
