142775. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az eritro-1-fenil-2-amino-1,3-dioxipropán és származékainak a treo-formába való átalakítására
Megjelenési határidő: 1955. szeptember 15. ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS • 142.775. SZÁM. 12. q. 32-34. OSZTÁLY. — CI-109. ALAPSZÁM Eljárás az eritro-l-fenil-2-amino-l,3-dioxipropán és származékainak a treo-formába való átalakítására. Bejelentő: Chinoin Gyógyszer és Vegyészeti Termékek gyára, Budapest, IV., (Újpest) Tó u. 1—3. Feltalálók Kollonitsch János, Hajós Andor. Bejelentés napja: 1953. október 19. Az alábbi általános képletű aminodiol-származékok //-• Y (1) (2) (3) {. \—CH—CH—CH: OH ^ OH NH, (ahol X: hidrogént, vagy halogént, vagy valamely más egyértékű csoportot jelent) két aszimmetrikus szénatmot tartalmaznak, és így négy optikailag aktív és két racem módosulatuk létezhet. Ezen izomerek közül a treo-izomérek antíbiotikus hatású vegyületekké alakíthatók át, míg az eritro-izomérek ilyen hatású származékokká nem alakíthatók át. Pl. a treo-l-fenil-2-amino-l,3-dioxipropánból a D (-)-treo-l(p-nitroíenil)2-diklóracetamino-l,3-dioxipropán állítható elő, mely vegyület klóramf enikol néven ismeretes nagyhatású antibiotikum; a megfelelő eritro-származék antibiotikus hatással. nem rendelkezik. Az (I) általános képletű vegyületek számos szintézisnél az eritro- és treo-módosulat elegye képződik, számos szintézisnél pedig kizárólag az eritro-módosulat keletkezik, így fontos technikai feladat az eritro-módosulatok treo-módosulattá való átalakítása. Az eddig erre a célra használt eljárások elég körülményesek voltak. A Parke & Davis cégnek a 876.097. sz. nyugatnémet szabadalmában leírt eljárás szerint pl. úgy 'járnak el, hogy az eritro-N-acilaminodiolt tionilkloriddal oxazolinná alakítják. Az oxazolin-képzés közben a gyűrű melletti szénatomon inverzió történik, és így az oxazolin hidrolízise után a treo-izomért kapják. Egy másik eljárásnál (Lepetit cég 671.531. sz. brit szabadalma) az átrendezést szintén az oxazolinon át végzik, de tionilklorid helyett konc. kénsavval képezik az oxazolint. Amint látjuk, mindkét eljárás elég körülményes, és amellett mindkét eljárásnál a felhasznált aminodiolt először N-acil-származékká kell alakítani. Vizsgálataink során azt találtuk, hogy az (I) általános képletű aminodiolok eritro-formája igen egyszerűen átrendezhető a treo-formává, ha azokat erős savak behatásának tesszük ki. Az átalakítást többféle módon végezhetjük. Általában célszerű vizes közegben dolgozni, de alkalmazhatunk pl. alkoholos oldatot i& Erős savként célszerű ásványi savakat használni, mint pl. sósav, brómhidrogén stb. Az átalakítást tág hőmérsékleti határok között hajthatjuk végre, de általában célszerű 60—150° között dolgozni. Ha optikailag aktív kiindulási anyagokat vetünk alá az átalakításnak, úgy az átalakulás terméke is optikailag aktív. Ha pl. D-eritro-l-fenil-2-amino-1,3-propándiolt kezelünk a találmány szerinti eljárással, úgy L-treo-l-fenil-2-amino-l,3-propándiolt kapunk. Az átalakításhoz nemcsak az eritro-izomér használható, hanem az eritro- és a treo-izomér elegye is. Az l-fenil-2-aniino-l,3-propándiol, ill, származékai előállításánál rendszerint a diasztereoizomérek elegyét kapjuk (lásd pl. Journal of the American Chemical Society 1949. évf. 2472. old.). Az ilyen elegyek maguk is alávethetek az átalakításnak anélkül, hogy előzőleg az eritro-izomért belőle eltávolítanánk.. Bizonyos esetekben az átalakítást célszerű nem teljesen lefolytatni, hanem pl. 50%-os konverziónál befejezni, az elegyből a treo-izoimért kiválasztani, és a visszanyert eritro-izomért újból az átalakításnak alávetni. Példa 0,41 g dl-eritro-l-fenil-2-amino-l,3-propándiolt 2 kcm 54%-os vizes brómhidrogénnel 1 órán át 100°-os olajfürdőben melegítünk, majd 8 kcm vizet adunk hozzá, és szénsav-áramban 1 órán át forrásban levő vízfürdőn melegítjük. A kapott oldatot kirázzuk ecetéterrel, majd meglúgosítjuk 5 kcm lOn nátronlúggal, újból kirázzuk 5X10 kcm ecetéterrel, magnéziumszulfáton szárítjuk, az ecetétert lehajtjuk. A maradék 0,33 g világos olaj, ezt
